การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง

การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง (Metastasis) คือการที่เซลล์มะเร็งร้ายจากเนื้องอกปฐมภูมิแพร่กระจายไปยังตำแหน่งที่ห่างไกลและไม่ต่อเนื่องกัน ซึ่งเซลล์เหล่านั้นจะก่อตัวเป็นเนื้องอกทุติยภูมิขึ้นมา ถือเป็นคุณสมบัติที่บ่งชี้ถึงความเป็นมะเร็งได้อย่างชัดเจนที่สุด และเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้โรคมะเร็งเป็นอันตรายถึงชีวิต การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งดำเนินไปตามลำดับขั้นตอน ได้แก่ การรุกรานเฉพาะที่ การเข้าสู่หลอดเลือด การอยู่รอดในระบบไหลเวียนโลหิต การหยุดและการออกจากหลอดเลือด ณ ตำแหน่งที่ห่างไกล และการตั้งรกราก ซึ่งมักเรียกว่า "ลำดับขั้นการรุกรานและการแพร่กระจาย" (invasion-metastasis cascade)

Definition

การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง คือการกระจายตัวของเซลล์เนื้องอกร้ายจากตำแหน่งปฐมภูมิไปยังตำแหน่งที่ห่างไกลและไม่ต่อเนื่องกัน ซึ่งเซลล์เหล่านั้นจะอยู่รอดและเติบโตเพื่อก่อตัวเป็นเนื้องอกทุติยภูมิ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมคำจำกัดความของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง ขั้นตอนของลำดับขั้นการรุกรานและการแพร่กระจาย เส้นทางการแพร่กระจาย (ทางน้ำเหลือง ทางกระแสเลือด และทางช่องว่างในร่างกาย) แนวคิดเรื่อง "เมล็ดพันธุ์และดิน" (seed-and-soil concept) ของการเลือกอวัยวะเป้าหมาย และโปรแกรมของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายและการตั้งรกราก เนื้อหานี้ถือว่าการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งเป็นหัวข้อที่รวมเป็นหนึ่งเดียวในชีววิทยาของเนื้องอก ส่วนแนวคิดที่กว้างขึ้นของความเป็นมะเร็งจะได้รับการพัฒนาในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

Core questions

• เซลล์ต้องดำเนินขั้นตอนใดบ้างเพื่อที่จะแพร่กระจาย?
• เนื้องอกแพร่กระจายไปตามเส้นทางใดบ้าง?
• เหตุใดเนื้องอกบางชนิดจึงเลือกที่จะตั้งรกรากในอวัยวะบางอย่างเป็นพิเศษ?
• เหตุใดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งจึงเป็นกระบวนการที่ไม่มีประสิทธิภาพในระดับเซลล์?
• โปรแกรมของเซลล์ใดบ้างที่อำนวยความสะดวกในการรุกรานและการตั้งรกราก?

Key concepts

• ลำดับขั้นการรุกรานและการแพร่กระจาย
• การเข้าสู่หลอดเลือดและการออกจากหลอดเลือด
• การแพร่กระจายทางน้ำเหลือง ทางกระแสเลือด และทางช่องว่างในร่างกาย
• การเลือกอวัยวะเป้าหมายแบบ "เมล็ดพันธุ์และดิน"
• ประสิทธิภาพต่ำของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง
• การเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุเป็นเซลล์มีเซนไคม์ (EMT)
• การตั้งรกรากและการสงบนิ่ง

Key theories

สมมติฐานเมล็ดพันธุ์และดิน

Paget สังเกตว่าการกระจายตัวของเนื้องอกทุติยภูมิไม่ได้เกิดขึ้นแบบสุ่ม และเสนอว่าเซลล์เนื้องอกที่แพร่กระจาย (เมล็ดพันธุ์) จะเติบโตได้เฉพาะในสภาพแวดล้อมจุลภาคเฉพาะที่ (ดิน) ที่เอื้ออำนวยเท่านั้น ซึ่งอธิบายถึงรูปแบบเฉพาะอวัยวะของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง

ลำดับขั้นการรุกรานและการแพร่กระจาย

การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งถูกกำหนดให้เป็นลำดับขั้นหลายขั้นตอน — การรุกรานเฉพาะที่ การเข้าสู่หลอดเลือด การอยู่รอดในระบบไหลเวียนโลหิต การหยุดและการออกจากหลอดเลือด และการตั้งรกราก ณ ตำแหน่งที่ห่างไกล — โดยแต่ละขั้นตอนเป็นอุปสรรคเชิงเลือกที่มีเซลล์ที่แพร่กระจายเพียงไม่กี่เซลล์เท่านั้นที่อยู่รอดได้

Mechanisms

การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งต้องอาศัยเซลล์ในการดำเนินขั้นตอนที่ต่อเนื่องกันหลายขั้นตอน ซึ่งมักไม่มีประสิทธิภาพ เซลล์จะรุกรานเฉพาะที่ก่อน โดยการทะลุผ่านเยื่อฐานและแทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ซึ่งมักได้รับความช่วยเหลือจากการสูญเสียคุณสมบัติของเซลล์เยื่อบุบางส่วนและการได้มาซึ่งความสามารถในการเคลื่อนที่ผ่านกระบวนการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุเป็นเซลล์มีเซนไคม์ (epithelial-mesenchymal transition) จากนั้นเซลล์จะเข้าสู่หลอดน้ำเหลืองหรือหลอดเลือด (intravasation) อยู่รอดในการเดินทางในระบบไหลเวียนโลหิตแม้จะมีความเค้นเฉือนและการโจมตีจากภูมิคุ้มกัน หยุดนิ่งในหลอดเลือดฝอยที่อยู่ห่างไกล ออกจากหลอดเลือด (extravasation) และสุดท้ายก็ตั้งรกรากในตำแหน่งใหม่ การตั้งรกรากเป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตรา: เซลล์ที่แพร่กระจายส่วนใหญ่จะตายหรือคงอยู่ในภาวะสงบนิ่ง และมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่สามารถปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมจุลภาคที่ไม่คุ้นเคยและเติบโตได้ การกระจายตัวของมะเร็งที่ไม่ได้เกิดขึ้นแบบสุ่มในอวัยวะต่างๆ สะท้อนให้เห็นทั้งรูปแบบกลไกของการระบายน้ำในระบบไหลเวียนโลหิตและความเข้ากันได้แบบ "เมล็ดพันธุ์และดิน" ระหว่างเซลล์เนื้องอกและเนื้อเยื่อที่รับ เนื้องอกยังแพร่กระจายโดยการปลูกถ่ายโดยตรงในช่องว่างของร่างกาย (transcoelomic spread)

Clinical relevance

การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง และเป็นองค์ประกอบสำคัญของการจัดระยะของเนื้องอก เนื่องจากการมีอยู่ของการแพร่กระจายไปยังตำแหน่งที่ห่างไกลบ่งชี้ถึงระยะที่ก้าวหน้าที่สุดในระบบต่างๆ เช่น กรอบการทำงานของ AJCC TNM การทำความเข้าใจลำดับขั้นและแนวคิด "เมล็ดพันธุ์และดิน" ช่วยกำหนดวิธีการตีความรูปแบบการแพร่กระจาย เนื้อหานี้เป็นการอ้างอิงเบื้องต้นเกี่ยวกับชีววิทยาของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง และไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยหรือคำแนะนำในการรักษาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

โรคแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง ซึ่งไม่ใช่เนื้องอกปฐมภูมิ เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตจากมะเร็งเนื้อแข็ง ความถี่และรูปแบบการแพร่กระจายไปยังอวัยวะต่างๆ แตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้องอก มะเร็งบางชนิดแสดงให้เห็นถึงการเลือกอวัยวะเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง เช่น แนวโน้มของเนื้องอกบางชนิดที่จะแพร่กระจายไปยังกระดูก ตับ ปอด หรือสมอง

Evidence & guidelines

การมีอยู่และขอบเขตของการแพร่กระจายไปยังตำแหน่งที่ห่างไกล (ประเภท M) เป็นองค์ประกอบสำคัญของระบบการจัดระยะ AJCC/UICC TNM ความเข้าใจเชิงกลไกได้รับการสังเคราะห์ในบทวิจารณ์ที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับลำดับขั้นการรุกรานและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งและโปรแกรมของเซลล์ที่เกี่ยวข้อง แหล่งข้อมูลเหล่านี้อธิบายถึงชีววิทยาและข้อกำหนดในการจัดระยะมากกว่าโปรโตคอลทางคลินิกเชิงกำหนด

History

การวิเคราะห์การกระจายตัวของการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมของ Stephen Paget ในปี 1889 ได้นำเสนอสมมติฐาน "เมล็ดพันธุ์และดิน" โดยเสนอว่าการตั้งรกรากของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งขึ้นอยู่กับความเข้ากันได้ระหว่างเซลล์เนื้องอกและเนื้อเยื่อเจ้าบ้านมากกว่าโอกาสเพียงอย่างเดียว แนวคิดนี้ได้รับการเสริมด้วยแบบจำลองเชิงกลที่เน้นการระบายน้ำในระบบไหลเวียนโลหิตในภายหลัง งานทดลองสมัยใหม่ได้ปรับกรอบการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งให้เป็นลำดับขั้นแบบเป็นขั้นตอนที่มีประสิทธิภาพต่ำ และระบุโปรแกรมของเซลล์ — โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุเป็นเซลล์มีเซนไคม์ — ที่อำนวยความสะดวกในการแพร่กระจาย ซึ่งเป็นการรวมกรอบการทำงานที่ผสานรวมข้อมูลเชิงลึกของ Paget เข้ากับชีววิทยาของเซลล์ร่วมสมัย

Debates

ความเข้ากันได้แบบ "เมล็ดพันธุ์และดิน" เทียบกับการติดกับดักเชิงกลในการเลือกอวัยวะเป้าหมาย

รูปแบบเฉพาะอวัยวะของการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งได้รับการกล่าวถึงทั้งในแง่ของกายวิภาคของการระบายน้ำในหลอดเลือดดำและหลอดน้ำเหลือง (การติดกับดักเชิงกลในหลอดเลือดฝอยแรก) และความเข้ากันได้แบบ "เมล็ดพันธุ์และดิน" ของ Paget ระหว่างเซลล์เนื้องอกและสภาพแวดล้อมจุลภาคของเจ้าบ้าน; มุมมองร่วมสมัยเชื่อว่าทั้งสองปัจจัยมีส่วนร่วม โดยน้ำหนักสัมพัทธ์จะแตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้องอก

Key figures

• Stephen Paget
• Joan Massagué
• Robert Weinberg
• Ann Chambers

Seminal works

• paget-1889
• chambers-2002
• gupta-2006

Frequently asked questions

เหตุใดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งจึงถือเป็นกระบวนการที่ไม่มีประสิทธิภาพ?

แม้ว่าเซลล์จำนวนมากอาจออกจากเนื้องอกปฐมภูมิและเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต แต่มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่อยู่รอดจากการเดินทาง ออกจากหลอดเลือด ณ ตำแหน่งที่ห่างไกล และเติบโตได้สำเร็จที่นั่น เซลล์ที่แพร่กระจายส่วนใหญ่จะตายหรือคงอยู่ในภาวะสงบนิ่ง โดยการตั้งรกรากเป็นคอขวดหลัก

สมมติฐานเมล็ดพันธุ์และดินคืออะไร?

เสนอโดย Stephen Paget ในปี 1889 โดยระบุว่าเซลล์เนื้องอกที่แพร่กระจาย (เมล็ดพันธุ์) จะก่อตัวเป็นเนื้องอกทุติยภูมิได้เฉพาะในสภาพแวดล้อมของเนื้อเยื่อเฉพาะที่ (ดิน) ที่เอื้ออำนวยเท่านั้น ซึ่งช่วยอธิบายว่าเหตุใดมะเร็งชนิดต่างๆ จึงมีแนวโน้มที่จะแพร่กระจายไปยังอวัยวะบางอย่างโดยเฉพาะ แทนที่จะแพร่กระจายแบบสุ่ม