จลนพลศาสตร์เชิงเส้นเทียบกับจลนพลศาสตร์ไม่เชิงเส้น

เภสัชจลนพลศาสตร์จะเรียกว่าเป็นเชิงเส้นเมื่อการได้รับยาเพิ่มขึ้นตามสัดส่วนของขนาดยา ดังนั้นการเพิ่มขนาดยาเป็นสองเท่าจะเพิ่มความเข้มข้นและพื้นที่ใต้กราฟเป็นสองเท่า ในขณะที่พารามิเตอร์ต่างๆ เช่น การกำจัดยาออกจากร่างกายและครึ่งชีวิตยังคงที่ จะเรียกว่าไม่เชิงเส้นเมื่อกระบวนการกำจัดยาออกจากร่างกายอย่างน้อยหนึ่งกระบวนการเกิดการอิ่มตัว ทำให้การได้รับยาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไม่สมส่วนกับขนาดยา และพารามิเตอร์เองก็แปรผันตามความเข้มข้น

Definition

จลนพลศาสตร์เชิงเส้นอธิบายการกำจัดยาออกจากร่างกายที่การกำจัดยาออกจากร่างกายและปริมาตรการกระจายตัวไม่ขึ้นกับขนาดยาและความเข้มข้น ดังนั้นการได้รับยาจึงเป็นสัดส่วนกับขนาดยา ในขณะที่จลนพลศาสตร์ไม่เชิงเส้นอธิบายการกำจัดยาออกจากร่างกายที่กระบวนการอิ่มตัวทำให้พารามิเตอร์อย่างน้อยหนึ่งตัวขึ้นอยู่กับความเข้มข้น ดังนั้นการได้รับยาจึงไม่เป็นสัดส่วนกับขนาดยา

Scope

หัวข้อนี้อธิบายความแตกต่างระหว่างจลนพลศาสตร์ที่แปรผันตามสัดส่วนของขนาดยา (เชิงเส้น) และจลนพลศาสตร์ที่อิ่มตัวได้ (ไม่เชิงเส้น) กระบวนการที่ทำให้เกิดภาวะไม่เชิงเส้น และวิธีการรับรู้และอธิบายพฤติกรรมที่ไม่เชิงเส้น รวมถึงการกำจัดยาที่จำกัดความสามารถ (Michaelis-Menten) เป็นข้อมูลเชิงแนวคิดและเชิงปริมาณสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• เมื่อใดที่การได้รับยาจะแปรผันตามสัดส่วนกับขนาดยา และเมื่อใดที่ไม่เป็นเช่นนั้น?
• กระบวนการทางสรีรวิทยาใดบ้างที่สามารถอิ่มตัวและทำให้เกิดจลนพลศาสตร์ที่ไม่เชิงเส้นได้?
• จะตรวจจับภาวะไม่เชิงเส้นจากข้อมูลขนาดยา-การได้รับยาได้อย่างไร?
• การกำจัดยาที่จำกัดความสามารถ (Michaelis-Menten) แตกต่างจากการกำจัดยาอันดับหนึ่งอย่างไร?

Key concepts

• การแปรผันตามสัดส่วนของขนาดยา (หลักการซ้อนทับ)
• กระบวนการอันดับหนึ่งเทียบกับกระบวนการอันดับศูนย์
• เมตาบอลิซึมและการขนส่งที่อิ่มตัวได้
• การจับกับโปรตีนที่อิ่มตัวได้
• การกำจัดยาที่จำกัดความสามารถ (Michaelis-Menten)
• การกำจัดยาออกจากร่างกายและครึ่งชีวิตที่ขึ้นกับความเข้มข้น

Key theories

การกำจัดยาที่จำกัดความสามารถ (Michaelis-Menten)

เมื่อเอนไซม์หรือตัวขนส่งที่ทำหน้าที่กำจัดยาเข้าใกล้ภาวะอิ่มตัว อัตราการกำจัดยาจะปฏิบัติตามจลนพลศาสตร์ของ Michaelis-Menten แทนที่จะเป็นอันดับหนึ่ง ดังนั้นการกำจัดยาออกจากร่างกายจะลดลงและครึ่งชีวิตจะยาวนานขึ้นเมื่อความเข้มข้นเพิ่มขึ้น ทำให้การได้รับยาเพิ่มขึ้นอย่างไม่สมส่วนกับขนาดยา

Mechanisms

กระบวนการจัดการยาโดยส่วนใหญ่ เช่น การแพร่แบบพาสซีฟ การกรองของไต วิถีเมตาบอลิซึมและการขนส่งหลายอย่างที่ความเข้มข้นปกติ มักจะทำงานต่ำกว่าขีดความสามารถของมันมาก และมีพฤติกรรมเป็นกระบวนการอันดับหนึ่ง ซึ่งหมายความว่าอัตราเป็นสัดส่วนกับความเข้มข้น เมื่อเป็นเช่นนี้ตลอด จลนพลศาสตร์จะเป็นเชิงเส้น: พารามิเตอร์จะคงที่ และโปรไฟล์ความเข้มข้น-เวลาสำหรับขนาดยาที่แตกต่างกันจะเป็นสำเนาที่ปรับขนาดได้ของกันและกัน (หลักการซ้อนทับ) ภาวะไม่เชิงเส้นเกิดขึ้นเมื่อกระบวนการที่จำกัดความสามารถเกิดการอิ่มตัว เมตาบอลิซึมที่อิ่มตัวได้เป็นตัวอย่างคลาสสิก: เมื่อความเข้มข้นเพิ่มขึ้นเข้าใกล้ค่าคงที่ Michaelis ของเอนไซม์ อัตราการกำจัดยาออกจากร่างกายจะเข้าใกล้ค่าสูงสุด การกำจัดยาออกจากร่างกายจะลดลง ครึ่งชีวิตจะเพิ่มขึ้น และการได้รับยาจะเพิ่มขึ้นเร็วกว่าขนาดยา การขนส่งที่อิ่มตัวได้ การจับกับโปรตีนที่อิ่มตัวได้ และการดูดซึมที่อิ่มตัวได้สามารถทำให้เกิดภาวะไม่เชิงเส้นได้ทั้งสองทิศทาง เนื่องจากพารามิเตอร์จะขึ้นอยู่กับความเข้มข้น การปรับขนาดตามสัดส่วนอย่างง่ายของจลนพลศาสตร์เชิงเส้นจึงไม่สามารถใช้ได้อีกต่อไป และระบบจะถูกอธิบายด้วยนิพจน์ที่ขึ้นกับความเข้มข้น เช่น แบบจำลอง Michaelis-Menten ของการกำจัดยาออกจากร่างกาย

Clinical relevance

ไม่ว่ายาจะมีพฤติกรรมเชิงเส้นหรือไม่เชิงเส้นจะเป็นตัวกำหนดว่าการได้รับยาตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของขนาดยาอย่างไร ซึ่งมีความสำคัญเมื่อตีความการศึกษาเภสัชจลนพลศาสตร์และข้อมูลความเข้มข้น ยาที่ไม่เชิงเส้นแสดงการเปลี่ยนแปลงที่ไม่สมส่วนในการได้รับยา ซึ่งวรรณกรรมถือว่าเป็นพฤติกรรมที่แตกต่างและมีความสำคัญทางคลินิก ข้อมูลนี้อธิบายจลนพลศาสตร์พื้นฐานสำหรับการอ้างอิง; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือคำแนะนำเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กลไกและผลกระทบทางคลินิกของเภสัชจลนพลศาสตร์ที่ไม่เชิงเส้นได้รับการทบทวนโดย Ludden และถูกจัดระเบียบในตำรามาตรฐาน (Gibaldi และ Perrier; Rowland และ Tozer) พร้อมบริบททางประวัติศาสตร์จาก Wagner สิ่งเหล่านี้เป็นแหล่งอ้างอิงและการศึกษามากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แบบจำลองอันดับหนึ่งที่แปรผันตามสัดส่วนของขนาดยาครอบงำเภสัชจลนพลศาสตร์ยุคแรก แต่กรณีของการกำจัดยาออกจากร่างกายที่อิ่มตัวได้ได้รับการยอมรับเมื่อสาขาวิชานี้เติบโตขึ้น โดยนำรูปแบบ Michaelis-Menten จากจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์มาใช้ในการอธิบายการกำจัดยาออกจากร่างกาย ประวัติของ Wagner บันทึกการขยายขอบเขตนี้ และการทบทวนเช่นของ Ludden ได้รวบรวมผลกระทบทางคลินิกของพฤติกรรมที่ไม่เชิงเส้น

Key figures

• Thomas M. Ludden
• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• ludden-1991
• gibaldi-perrier-1982

Frequently asked questions

จะทราบได้อย่างไรว่ายาชนิดหนึ่งมีจลนพลศาสตร์ที่ไม่เชิงเส้น?

โดยการพิจารณาว่าการได้รับยา (เช่น พื้นที่ใต้กราฟ) เพิ่มขึ้นตามสัดส่วนของขนาดยาหรือไม่ การเพิ่มขึ้นหรือลดลงอย่างไม่สมส่วนของการได้รับยา หรือการเปลี่ยนแปลงของครึ่งชีวิตหรือการกำจัดยาออกจากร่างกายตามขนาดยา บ่งชี้ถึงกระบวนการที่ไม่เชิงเส้นที่อิ่มตัวได้

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของเภสัชจลนพลศาสตร์ที่ไม่เชิงเส้นคืออะไร?

การอิ่มตัวของวิถีการกำจัดยาที่จำกัดความสามารถ ซึ่งโดยทั่วไปคือเอนไซม์เมตาบอไลซ์ ซึ่งทำให้การกำจัดยาลดลงและการได้รับยาเพิ่มขึ้นอย่างไม่สมส่วนเมื่อความเข้มข้นเข้าใกล้ช่วงอิ่มตัวของเอนไซม์ การขนส่งที่อิ่มตัวได้และการจับกับโปรตีนที่อิ่มตัวได้ก็สามารถมีส่วนร่วมได้เช่นกัน