รูปแบบการแสดงออกของยีนและเครื่องหมายพยากรณ์โรค

รูปแบบการแสดงออกของยีน (gene expression signature) คือชุดของยีนที่กำหนดไว้ ซึ่งรูปแบบการแสดงออกร่วมกันของยีนเหล่านั้นให้ข้อมูลเกี่ยวกับสถานะทางชีวภาพ เช่น แนวโน้มการดำเนินของโรค ในสาขาวิชาเนื้องอกวิทยา รูปแบบหลายยีนที่ได้จากการวัดปริมาณการแสดงออกของยีนถูกนำมาใช้เป็นเครื่องหมายพยากรณ์โรค (prognostic markers) ที่สรุปชีววิทยาของเนื้องอกให้อยู่ในรูปของการประมาณความเสี่ยง

Definition

รูปแบบการแสดงออกของยีนคือรูปแบบการแสดงออกของยีนหลายตัวที่วัดปริมาณได้ ซึ่งสัมพันธ์กับผลลัพธ์หรือฟีโนไทป์ที่กำหนดไว้ เมื่อใช้ในการประมาณการดำเนินของโรคตามธรรมชาติ จะทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายพยากรณ์โรค

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการสร้างรูปแบบหลายยีนจากข้อมูลการแสดงออกของยีน ความแตกต่างระหว่างเครื่องหมายพยากรณ์โรคและเครื่องหมายทำนายการตอบสนองต่อการรักษา (predictive markers) ขั้นตอนการตรวจสอบความถูกต้องที่จำเป็นก่อนที่รูปแบบจะมีความน่าเชื่อถือทางคลินิก และรูปแบบที่สำคัญในมะเร็งเต้านมเพื่อเป็นตัวอย่างประกอบแนวคิดนี้ หัวข้อนี้กล่าวถึงรูปแบบในฐานะประเด็นทางระเบียบวิธีวิจัยและหลักฐาน ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• รูปแบบหลายยีนถูกสร้างขึ้นและลดทอนให้เป็นคะแนนความเสี่ยงได้อย่างไร?
• ความแตกต่างระหว่างเครื่องหมายพยากรณ์โรคและเครื่องหมายทำนายการตอบสนองต่อการรักษาคืออะไร?
• การตรวจสอบความถูกต้องแบบใดที่จำเป็นก่อนที่รูปแบบจะน่าเชื่อถือ?
• รูปแบบมีความสัมพันธ์กับแพลตฟอร์มการวัดการแสดงออกของยีนพื้นฐานอย่างไร?

Key concepts

• รูปแบบหลายยีน
• เครื่องหมายพยากรณ์โรคเทียบกับเครื่องหมายทำนายการตอบสนองต่อการรักษา
• คะแนนความเสี่ยงและการจำแนกประเภท
• การฝึกอบรมและการตรวจสอบความถูกต้องอย่างอิสระ
• การเกิดภาวะโอเวอร์ฟิตติ้งและการทำซ้ำได้

Mechanisms

รูปแบบถูกสร้างขึ้นโดยการวัดการแสดงออกของยีนจำนวนมากในตัวอย่างที่มีผลลัพธ์ที่ทราบ จากนั้นใช้การเรียนรู้ทางสถิติเพื่อเลือกชุดยีนย่อยและน้ำหนักที่สามารถแยกกลุ่มผลลัพธ์ได้ดีที่สุด ผลลัพธ์ที่ได้คือตัวจำแนก (classifier) หรือคะแนนความเสี่ยงแบบต่อเนื่อง เนื่องจากแบบจำลองดังกล่าวสามารถจับสัญญาณรบกวนในข้อมูลการฝึกอบรมได้ การตรวจสอบความถูกต้องอย่างอิสระในกลุ่มตัวอย่างที่แยกต่างหากจึงเป็นสิ่งจำเป็น และเครื่องหมายที่ประมาณผลลัพธ์โดยไม่คำนึงถึงการรักษา (prognostic) จะแตกต่างจากเครื่องหมายที่ทำนายประโยชน์จากการรักษาเฉพาะ (predictive) รูปแบบมะเร็งเต้านม 70 ยีน (van 't Veer et al., 2002) และคะแนนการกลับเป็นซ้ำ 21 ยีน (Paik et al., 2004) เป็นตัวอย่างพื้นฐานที่ได้มาด้วยวิธีนี้ และการประเมินเชิงพยากรณ์ (Cardoso et al., 2016) แสดงให้เห็นถึงระดับของหลักฐานที่จำเป็นในการสนับสนุนการใช้งานทางคลินิก

Clinical relevance

รูปแบบการแสดงออกของยีนถูกรายงานเป็นข้อมูลพยากรณ์โรคในมะเร็งบางชนิด และการทำความเข้าใจที่มาและการตรวจสอบความถูกต้องของรูปแบบเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของการประเมินรายงานดังกล่าว บทความนี้อธิบายระเบียบวิธีวิจัยและหลักฐานเบื้องหลังรูปแบบต่างๆ โดยไม่ได้แนะนำการทดสอบ เกณฑ์ หรือการรักษาเฉพาะ ซึ่งขึ้นอยู่กับการทดสอบที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องและแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่แพทย์ผู้รักษาใช้

Evidence & guidelines

แนวคิดนี้ยึดโยงกับรูปแบบ 70 ยีน (van 't Veer et al., 2002) และคะแนนการกลับเป็นซ้ำ 21 ยีน (Paik et al., 2004) โดยมีการประเมินเชิงพยากรณ์ของกลยุทธ์ที่นำโดยรูปแบบที่รายงานในการทดลองแบบสุ่ม (Cardoso et al., 2016) งานเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าจากการค้นพบไปสู่การตรวจสอบความถูกต้องอย่างอิสระและเชิงพยากรณ์

History

แนวคิดที่ว่ารูปแบบการแสดงออกของยีนสามารถทำนายผลลัพธ์ได้ถูกแสดงให้เห็นในมะเร็งเต้านมในช่วงต้นทศวรรษ 2000 โดยเริ่มจากรูปแบบ 70 ยีน (van 't Veer et al., 2002) และตามด้วยคะแนนการกลับเป็นซ้ำ 21 ยีน (Paik et al., 2004) การทดลองเชิงพยากรณ์ในภายหลัง เช่น การประเมินรูปแบบ 70 ยีน (Cardoso et al., 2016) ได้กล่าวถึงว่าการดำเนินการตามรูปแบบช่วยปรับปรุงการตัดสินใจหรือไม่

Debates

การตรวจสอบความถูกต้องในระดับใดจึงจะเพียงพอสำหรับรูปแบบที่จะเชื่อถือได้?

รูปแบบที่ได้จากการเรียนรู้ทางสถิติมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะโอเวอร์ฟิตติ้ง (overfitting) และอาจไม่สามารถทำซ้ำได้ในกลุ่มตัวอย่างใหม่ ดังนั้นการตรวจสอบความถูกต้องอย่างอิสระและโดยอุดมคติคือเชิงพยากรณ์จึงเป็นสิ่งจำเป็นก่อนที่รูปแบบจะถือว่าน่าเชื่อถือ คำถามที่ว่าหลักฐานในระดับใดจึงจะเพียงพอ ยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Laura van 't Veer
• Soonmyung Paik
• Fatima Cardoso

Seminal works

• vantveer-2002
• paik-2004
• cardoso-2016

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างเครื่องหมายพยากรณ์โรคและเครื่องหมายทำนายการตอบสนองต่อการรักษาคืออะไร?

เครื่องหมายพยากรณ์โรคจะประมาณแนวโน้มการดำเนินของโรคโดยไม่ขึ้นกับการรักษา ในขณะที่เครื่องหมายทำนายการตอบสนองต่อการรักษาจะประมาณว่าผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษาเฉพาะหรือไม่ รูปแบบเดียวอาจเป็นอย่างใดอย่างหนึ่ง หรือทั้งสองอย่าง และสิ่งนี้จะต้องได้รับการยืนยันโดยการออกแบบการศึกษาที่เหมาะสม

เหตุใดรูปแบบการแสดงออกของยีนจึงต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องในกลุ่มตัวอย่างอิสระ?

รูปแบบถูกสร้างขึ้นโดยการปรับแบบจำลองให้เข้ากับข้อมูล ซึ่งสามารถจับสัญญาณรบกวนที่เฉพาะเจาะจงกับชุดข้อมูลการฝึกอบรม การทดสอบรูปแบบในกลุ่มตัวอย่างที่แยกต่างหากจะแสดงให้เห็นว่าความสัมพันธ์กับผลลัพธ์นั้นเป็นจริงและสามารถทำซ้ำได้หรือไม่