องค์ประกอบควบคุมแบบซิสและเอนแฮนเซอร์
การที่ยีนจะถูกเปิดใช้งานหรือไม่ และมีความแรงเท่าใด ส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยลำดับดีเอ็นเอสั้นๆ ที่อยู่ใกล้หรือไกลจากยีน ซึ่งจับกับโปรตีนควบคุม องค์ประกอบควบคุมแบบซิสเหล่านี้ — โปรโมเตอร์ที่ยึดกลไกการถอดรหัส และเอนแฮนเซอร์ที่ขยายกลไกดังกล่าว — เข้ารหัสคำสั่งสำหรับตำแหน่งและเวลาที่ยีนจะแสดงออก โดยมักจะทำงานข้ามระยะทางไกลผ่านการวนของดีเอ็นเอ
Definition
องค์ประกอบควบคุมแบบซิสคือลำดับดีเอ็นเอที่ไม่เข้ารหัสบนโมเลกุลเดียวกันกับยีนที่ควบคุม ซึ่งจับกับโปรตีนควบคุมเพื่อกำหนดการถอดรหัสของยีนนั้น; เอนแฮนเซอร์คือองค์ประกอบควบคุมแบบซิสที่เพิ่มการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย โดยมักจะทำงานจากระยะไกลและไม่ขึ้นกับทิศทาง
Scope
หัวข้อนี้ครอบคลุมประเภทหลักขององค์ประกอบควบคุมแบบซิส (โปรโมเตอร์, เอนแฮนเซอร์ และลำดับที่เกี่ยวข้อง), วิธีที่ปัจจัยการถอดรหัสอ่านค่าเหล่านี้ และวิธีที่เอนแฮนเซอร์ทำงานข้ามระยะทางเพื่อควบคุมการแสดงออก เป็นเนื้อหาอ้างอิงและให้ความรู้ บทบาทของความแปรปรวนด้านการควบคุมในโรคจะอธิบายในภาพรวมมากกว่าเป็นแนวทางทางคลินิก
Core questions
- องค์ประกอบควบคุมแบบซิสมีประเภทหลักอะไรบ้าง?
- เอนแฮนเซอร์กระตุ้นยีนจากระยะไกลได้อย่างไร?
- ปัจจัยการถอดรหัสจดจำลำดับควบคุมได้อย่างไร?
- เหตุใดความแปรปรวนในดีเอ็นเอควบคุมจึงส่งผลต่อการแสดงออกของยีนและฟีโนไทป์ได้?
Key concepts
- องค์ประกอบควบคุมแบบซิส
- โปรโมเตอร์
- เอนแฮนเซอร์
- ตำแหน่งจับของปัจจัยการถอดรหัส
- การวนของเอนแฮนเซอร์-โปรโมเตอร์
- ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์
- ไซเลนเซอร์และอินซูเลเตอร์
- การควบคุมเฉพาะเนื้อเยื่อ
Mechanisms
ปัจจัยการถอดรหัสจะจับกับโมทีฟเฉพาะลำดับภายในองค์ประกอบควบคุมแบบซิส โปรโมเตอร์จะจัดตำแหน่ง RNA polymerase ที่จุดเริ่มต้นการถอดรหัส ในขณะที่เอนแฮนเซอร์ — ซึ่งอาจอยู่ห่างออกไปหลายพันเบส, อยู่ต้นน้ำ, ปลายน้ำ หรือในอินตรอน — จะดึงดูดปัจจัยกระตุ้นและติดต่อกับโปรโมเตอร์ผ่านการวนของโครมาตินเพื่อเพิ่มการถอดรหัส การรวมกันของปัจจัยที่จับอยู่จะรวมสัญญาณของเซลล์เพื่อให้ยีนแสดงออกในชนิดเซลล์และสภาวะที่เหมาะสม; กลุ่มของเอนแฮนเซอร์ที่แข็งแกร่ง (ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์) จะขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนที่กำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์ให้สูงเป็นพิเศษ
Clinical relevance
ความแปรปรวนที่เกี่ยวข้องกับลักษณะและโรคจำนวนมากไม่ได้อยู่ในลำดับการเข้ารหัส แต่อยู่ในองค์ประกอบควบคุมแบบซิส ซึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงการจับของปัจจัยการถอดรหัสและเปลี่ยนปริมาณของยีนที่สร้างขึ้น ดังนั้น การทำความเข้าใจองค์ประกอบเหล่านี้จึงช่วยในการตีความความแปรปรวนที่ไม่เข้ารหัส หัวข้อนี้ให้ข้อมูลพื้นฐานสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล
Epidemiology
การทำแผนที่ทั่วทั้งจีโนมบ่งชี้ว่าองค์ประกอบควบคุมมีจำนวนมากกว่ายีนอย่างมาก โดยมีเอนแฮนเซอร์ที่คาดการณ์ได้หลายแสนตำแหน่งที่ถูกทำเครื่องหมายในเซลล์มนุษย์หลายชนิด และส่วนใหญ่ของคำอธิบายที่ไม่เข้ารหัสที่ทำงานได้ของจีโนมประกอบด้วยลำดับควบคุมดังกล่าวที่ทำงานในลักษณะเฉพาะชนิดเซลล์
Evidence & guidelines
การสำรวจองค์ประกอบควบคุมแบบซิสทั่วทั้งจีโนมมาจากการทำแผนที่จีโนมเชิงหน้าที่ของการจับปัจจัยการถอดรหัสและเครื่องหมายโครมาติน ซึ่งแสดงให้เห็นในแคตตาล็อก ENCODE พร้อมกับการทบทวนที่สังเคราะห์คุณสมบัติและการทำนายเอนแฮนเซอร์ สิ่งเหล่านี้ให้คำอธิบายอ้างอิงสำหรับดีเอ็นเอควบคุม
History
เอนแฮนเซอร์ถูกนิยามในช่วงต้นทศวรรษ 1980 ว่าเป็นลำดับที่ช่วยเพิ่มการถอดรหัสโดยไม่คำนึงถึงระยะทางหรือทิศทางที่สัมพันธ์กับยีน ทศวรรษต่อมาได้สร้างบทบาทของปัจจัยการถอดรหัส, การวนของโครมาติน และล่าสุดคือซูเปอร์เอนแฮนเซอร์ และโครงการทั่วทั้งจีโนมได้ทำแผนที่องค์ประกอบควบคุมทั่วทั้งจีโนม
Debates
- เอนแฮนเซอร์จับคู่กับยีนเป้าหมายได้อย่างไร?
- เอนแฮนเซอร์สามารถข้ามยีนที่อยู่ใกล้กว่าเพื่อทำงานกับยีนที่อยู่ไกลออกไป และการทำนายว่าเอนแฮนเซอร์ที่กำหนดควบคุมยีนใด — จากลำดับ, การสัมผัสของโครมาติน และกิจกรรม — ยังคงเป็นปัญหาที่กำลังดำเนินการและยังไม่ได้รับการแก้ไขอย่างสมบูรณ์
Key figures
- Alexander Stark
- François Spitz
- Eileen Furlong
- Richard Young
Related topics
Seminal works
- encode-2012
- shlyueva-2014
- hnisz-2013
Frequently asked questions
- เอนแฮนเซอร์ควบคุมยีนที่อยู่ไกลออกไปได้อย่างไร?
- ดีเอ็นเอจะพับตัวเพื่อให้เอนแฮนเซอร์ที่อยู่ไกลออกไปสัมผัสกับโปรโมเตอร์ของยีนผ่านการวนของโครมาติน ทำให้ปัจจัยที่จับอยู่ที่เอนแฮนเซอร์สามารถกระตุ้นการถอดรหัสได้
- เหตุใดความแปรปรวนด้านการควบคุมจึงมีความสำคัญ หากไม่เปลี่ยนแปลงโปรตีน?
- ความแปรปรวนเหล่านี้สามารถเปลี่ยนความแรงหรือชนิดของเซลล์ที่ยีนถูกถอดรหัสได้ ดังนั้นความแปรปรวนในโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์สามารถเปลี่ยนแปลงปริมาณของโปรตีนปกติ ซึ่งเพียงพอที่จะส่งผลต่อลักษณะและปัจจัยเสี่ยงของโรคได้