โปรโมเตอร์และทรานสคริปชันแฟกเตอร์

ลำดับดีเอ็นเอที่เป็นจุดเริ่มต้นของการถอดรหัส และโปรตีนที่อ่านลำดับเหล่านั้นเพื่อเปิดหรือปิดยีนและปรับระดับการแสดงออกของยีน

Definition

โปรโมเตอร์คือบริเวณดีเอ็นเอที่ควบคุมการเริ่มต้นการถอดรหัสของยีน ส่วนทรานสคริปชันแฟกเตอร์คือโปรตีนที่จับกับลำดับโปรโมเตอร์และเอนแฮนเซอร์เพื่อดึงดูดหรือปรับการทำงานของอาร์เอ็นเอพอลิเมอเรส ซึ่งเป็นการควบคุมว่ายีนจะถูกถอดรหัสหรือไม่และมากน้อยเพียงใด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมองค์ประกอบดีเอ็นเอที่ออกฤทธิ์แบบซิส (cis-acting DNA elements) ได้แก่ โปรโมเตอร์หลัก (core promoters), องค์ประกอบใกล้เคียง (proximal elements) และเอนแฮนเซอร์ระยะไกล (distal enhancers) รวมถึงโปรตีนที่ออกฤทธิ์แบบทรานส์ (trans-acting proteins) ที่จับกับองค์ประกอบเหล่านี้ ได้แก่ ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ทั่วไป (general transcription factors) ที่จำเป็นสำหรับการจัดตำแหน่งพอลิเมอเรส และตัวควบคุมที่จำเพาะต่อลำดับ (sequence-specific regulators) ที่กระตุ้นหรือยับยั้งยีนบางชนิด หัวข้อนี้จะกล่าวถึงว่าองค์ประกอบและแฟกเตอร์เหล่านี้ทำงานร่วมกันอย่างไรเพื่อกำหนดเวลาและระดับความแรงของการถอดรหัสยีน ตรรกะเบื้องหลังของวงจรควบคุมจะถูกพัฒนาในส่วนของการควบคุมยีน

Core questions

• องค์ประกอบลำดับใดที่กำหนดโปรโมเตอร์และตำแหน่งของมันอยู่ที่ใด?
• ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ทั่วไปช่วยจัดตำแหน่งพอลิเมอเรสได้อย่างไร?
• แฟกเตอร์ที่จำเพาะต่อลำดับกระตุ้นหรือยับยั้งยีนบางชนิดได้อย่างไร?
• เอนแฮนเซอร์ที่อยู่ห่างไกลมีอิทธิพลต่อการถอดรหัสที่โปรโมเตอร์ได้อย่างไร?

Key theories

การควบคุมแบบผสมผสานโดยทรานสคริปชันแฟกเตอร์

การถอดรหัสของยีนถูกกำหนดโดยการรวมกันของแอคติเวเตอร์และรีเพรสเซอร์ที่จับอยู่ที่โปรโมเตอร์และเอนแฮนเซอร์ ดังนั้นชุดของแฟกเตอร์ที่มีจำกัดสามารถกำหนดรูปแบบการแสดงออกที่แตกต่างกันจำนวนมากได้

องค์ประกอบควบคุมแบบซิสที่เป็นโมดูล

โปรโมเตอร์หลักจะจัดตำแหน่งพอลิเมอเรส ในขณะที่องค์ประกอบใกล้เคียงและระยะไกลที่แยกจากกัน เช่น เอนแฮนเซอร์ จะจับกับแฟกเตอร์ควบคุมและออกฤทธิ์ในระยะไกล ทำให้ดีเอ็นเอควบคุมเป็นแบบโมดูลและสามารถรวมกันได้

Mechanisms

ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ทั่วไปจะรวมตัวกันที่โปรโมเตอร์หลักเพื่อดึงดูดและจัดตำแหน่งอาร์เอ็นเอพอลิเมอเรสให้ถูกต้อง ก่อให้เกิดกลไกพื้นฐาน (basal apparatus) ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ที่จำเพาะต่อลำดับจะจับกับตำแหน่งเป้าหมายที่โปรโมเตอร์และเอนแฮนเซอร์ผ่านโดเมนจับดีเอ็นเอ (DNA-binding domains) และใช้โดเมนกระตุ้น (activation domains) หรือโดเมนยับยั้ง (repression domains) ที่แยกต่างหากเพื่อดึงดูดโคแอคติเวเตอร์ (coactivators), โคเรเพรสเซอร์ (corepressors) และคอมเพล็กซ์ปรับเปลี่ยนโครมาติน (chromatin-modifying complexes) เอนแฮนเซอร์สามารถออกฤทธิ์ได้ในระยะไกลโดยการวนดีเอ็นเอที่อยู่ระหว่างกลาง (looping the intervening DNA) เพื่อให้แฟกเตอร์ที่จับอยู่สามารถสัมผัสกับกลไกพื้นฐานได้ ซึ่งเป็นการรวมข้อมูลนำเข้าหลายอย่างเข้าสู่ระดับการถอดรหัสเดียว

Clinical relevance

การกลายพันธุ์ในโปรโมเตอร์, เอนแฮนเซอร์ และทรานสคริปชันแฟกเตอร์เป็นสาเหตุของความผิดปกติในการพัฒนาและโรคมะเร็ง และทรานสคริปชันแฟกเตอร์เป็นเป้าหมายการรักษาที่ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้น ซึ่งถูกนำเสนอในแง่ของความสำคัญมากกว่าคำแนะนำทางคลินิก

History

การวิเคราะห์โปรโมเตอร์ของแบคทีเรียและไวรัสในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 ได้กำหนดลำดับโปรโมเตอร์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ และการโคลนทรานสคริปชันแฟกเตอร์ยูคาริโอตที่จำเพาะต่อลำดับตัวแรกได้สร้างมุมมองแบบผสมผสานและเป็นโมดูลของการควบคุมยีน ซึ่งปัจจุบันเป็นมาตรฐานในชีววิทยาระดับโมเลกุล

Key figures

• Robert Tjian
• Mark Ptashne

Seminal works

• lodish2016
• alberts2014

Frequently asked questions

โปรโมเตอร์กับเอนแฮนเซอร์แตกต่างกันอย่างไร?

โปรโมเตอร์คือดีเอ็นเอที่อยู่ถัดจากจุดเริ่มต้นที่พอลิเมอเรสถูกจัดตำแหน่ง ส่วนเอนแฮนเซอร์คือองค์ประกอบควบคุม ซึ่งมักจะอยู่ห่างไกลออกไป ที่ช่วยเพิ่มการถอดรหัสผ่านแฟกเตอร์ที่จับอยู่

ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ทั้งหมดเปิดยีนหรือไม่?

ไม่ บางชนิดเป็นแอคติเวเตอร์ที่เพิ่มการถอดรหัส ในขณะที่บางชนิดเป็นรีเพรสเซอร์ที่ลดหรือยับยั้งการถอดรหัส ความสมดุลนี้เป็นตัวกำหนดผลผลิตของยีน