การต้านตัวรับโดปามีน D2 และกลไกการออกฤทธิ์

การต้านตัวรับโดปามีน D2 เป็นการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลร่วมกันที่นิยามยาต้านโรคจิต การยับยั้งการส่งสัญญาณที่ตัวรับนี้ในวิถีโดปามีนิกมีความเชื่อมโยงกับการลดลงของอาการโรคจิตเชิงบวก และระดับการจับตัวรับ D2 มีความสัมพันธ์กับผลการรักษาต่อผลข้างเคียงด้านการเคลื่อนไหวและต่อมไร้ท่อของยาในกลุ่มนี้

Definition

การต้านตัวรับโดปามีน D2 คือการยับยั้งตัวรับโดปามีนชนิดย่อย D2 ซึ่งเป็นการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่พบได้ทั่วไปในยาต้านโรคจิต และเป็นตัวกลางหลักของผลต่ออาการโรคจิตเชิงบวก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกหลักของการออกฤทธิ์ของยาต้านโรคจิต: ตัวรับ D2, วิถีโดปามีนิกทั้งสี่ที่เกี่ยวข้อง, ความสัมพันธ์ระหว่างการจับตัวรับ D2 กับผลทางคลินิก, และแบบจำลองเชิงแนวคิดที่เชื่อมโยงโดปามีนกับโรคจิต นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• เหตุใดตัวรับ D2 จึงมีความสำคัญต่อการออกฤทธิ์ของยาต้านโรคจิต?
• การจับตัวรับ D2 มีความสัมพันธ์กับผลการรักษาและผลข้างเคียงอย่างไร?
• วิถีโดปามีนิกใดบ้างที่ได้รับผลกระทบจากการยับยั้ง D2?
• แบบจำลองโดปามีนของโรคจิตอธิบายประสิทธิภาพของยาต้านโรคจิตได้อย่างไร?

Key concepts

• ตัวรับโดปามีน D2
• การจับตัวรับ D2 และช่วงการรักษา
• วิถีเมโซลิมบิก, เมโซคอร์ติคัล, นิโกรสไตรอาตัล และทูเบอโรอินฟันดิบูลาร์
• ความสัมพันธ์ระหว่างความสามารถในการจับตัวรับกับความแรงของยา
• ภาวะโปรแลคตินสูงจากภาวะการยับยั้งทูเบอโรอินฟันดิบูลาร์

Key theories

สมมติฐานโดปามีนของโรคจิตเภท

มีการเสนอว่าการส่งสัญญาณโดปามีนิกที่มากเกินไปหรือผิดปกติ โดยเฉพาะในวิถีเมโซลิมบิก เป็นสาเหตุของอาการโรคจิตเชิงบวก โดยมีการปรับแนวคิดในภายหลังที่เพิ่มความจำเพาะของภูมิภาค เช่น ภาวะทำงานเกินของเมโซลิมบิกควบคู่ไปกับภาวะทำงานต่ำของสมองส่วนหน้า

แบบจำลองความเด่นที่ผิดปกติ (Aberrant salience model)

Kapur เสนอว่าโดปามีนที่ผิดปกติทำให้เกิดการกำหนดความเด่นที่ผิดปกติให้กับสิ่งเร้าภายในและภายนอก และการยับยั้ง D2 โดยยาต้านโรคจิตจะช่วยลดความเด่นที่ผิดปกตินี้ ซึ่งอธิบายผลของยาต่ออาการหลงผิดและภาพหลอน

Mechanisms

ยาต้านโรคจิตจะจับกับตัวรับโดปามีน D2 ซึ่งเป็นตัวรับที่จับกับโปรตีน G (G-protein-coupled receptor) และลดการส่งสัญญาณโดปามีนิก การค้นพบที่สำคัญของ Seeman ที่ระบุว่าความแรงทางคลินิกมีความสัมพันธ์กับความสามารถในการจับตัวรับ D2 ได้ยืนยันว่าตัวรับนี้เป็นเป้าหมายร่วมกัน ผลทางคลินิกขึ้นอยู่กับว่าวิถีโดปามีนิกหลักทั้งสี่วิถีใดได้รับผลกระทบ: การยับยั้งในวิถีเมโซลิมบิก (mesolimbic pathway) เชื่อมโยงกับการลดลงของอาการเชิงบวก, ในวิถีนิโกรสไตรอาตัล (nigrostriatal pathway) กับผลข้างเคียงด้านการเคลื่อนไหวแบบ extrapyramidal, และในวิถีทูเบอโรอินฟันดิบูลาร์ (tuberoinfundibular pathway) กับระดับโปรแลคตินที่สูงขึ้น งานวิจัยที่ใช้ภาพถ่ายได้กำหนดช่วงการรักษาของการจับตัวรับ D2 และแบบจำลองเชิงแนวคิดตั้งแต่สมมติฐานโดปามีนไปจนถึงแนวคิด aberrant-salience ได้เชื่อมโยงเภสัชวิทยาของตัวรับนี้เข้ากับปรากฏการณ์ของโรคจิต

Clinical relevance

การทำความเข้าใจการต้าน D2 อธิบายได้ว่าเหตุใดยาต้านโรคจิตจึงได้ผลกับอาการเชิงบวก และเหตุใดจึงทำให้เกิดผลข้างเคียงด้านการเคลื่อนไหวและต่อมไร้ท่อที่เป็นลักษณะเฉพาะ และเป็นพื้นฐานที่นักวิจัยใช้ในการให้เหตุผลเกี่ยวกับการจับตัวรับและความทนทานต่อยา ข้อมูลนี้อธิบายกลไกในระดับแนวคิดและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความสัมพันธ์ระหว่างความสามารถในการจับตัวรับกับความแรงของยาและแนวคิดการจับตัวรับได้มาจากงานวิจัยการจับตัวรับและการสร้างภาพทางระบบประสาท และสรุปไว้ในบทความทบทวนทางเภสัชวิทยาของตัวรับโดปามีน การค้นพบเชิงกลไกเหล่านี้เป็นข้อมูลที่ช่วยให้เข้าใจยาในกลุ่มต้านโรคจิตได้ดีขึ้น ไม่ได้เป็นแนวทางทางคลินิกในตัวเอง

History

งานวิจัยของ Carlsson ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ได้ระบุโดปามีนว่าเป็นสารสื่อประสาทและเชื่อมโยงยาต้านโรคจิตกับการยับยั้งโดปามีนิก การสาธิตของ Seeman ในปี 1976 ที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่างความสามารถในการจับตัวรับกับความแรงของยาได้ยืนยันว่าตัวรับ D2 เป็นเป้าหมายของยาในกลุ่มนี้ Davis และคณะได้ปรับแนวคิดสมมติฐานโดปามีนใหม่โดยเพิ่มความจำเพาะของภูมิภาคในปี 1991 และกรอบแนวคิด aberrant-salience ของ Kapur ในปี 2003 ได้เชื่อมโยงเภสัชวิทยาของตัวรับเข้ากับประสบการณ์ส่วนตัวของโรคจิต

Debates

ความผิดปกติของโดปามีนเป็นสาเหตุหรือเป็นวิถีร่วมสุดท้ายของโรคจิต?

แม้ว่าการยับยั้ง D2 จะช่วยลดอาการเชิงบวกได้อย่างสม่ำเสมอ แต่ยังคงมีการถกเถียงกันว่าความผิดปกติของโดปามีนิกเป็นสาเหตุหลักหรือเป็นจุดบรรจบปลายทางที่ได้รับอิทธิพลจากปัจจัยกลูตาเมตและพัฒนาการที่อยู่ต้นน้ำ ดังที่การปรับแนวคิดสมมติฐานโดปามีนในภายหลังเน้นย้ำ

Key figures

• Philip Seeman
• Arvid Carlsson
• Shitij Kapur
• Kenneth Davis
• Jean-Martin Beaulieu

Seminal works

• seeman-1976
• davis-1991
• kapur-2003

Frequently asked questions

เหตุใดยาต้านโรคจิตทุกชนิดจึงยับยั้งตัวรับโดปามีน D2?

การยับยั้ง D2 เป็นการออกฤทธิ์ที่ช่วยลดอาการโรคจิตเชิงบวกได้อย่างสม่ำเสมอ ความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างความแรงทางคลินิกของยากับความสามารถในการจับตัวรับ D2 เป็นหลักฐานสำคัญที่แสดงว่าตัวรับนี้เป็นตัวกลางของผลการรักษาของยาต้านโรคจิต

เหตุใดการยับยั้ง D2 จึงทำให้เกิดผลข้างเคียงด้วย?

ตัวรับโดปามีน D2 อยู่บนวิถีต่างๆ หลายวิถี ดังนั้นการยับยั้งตัวรับเหล่านี้จึงส่งผลกระทบมากกว่าแค่ระบบเมโซลิมบิก: การยับยั้งนิโกรสไตรอาตัลทำให้เกิดผลต่อการเคลื่อนไหว และการยับยั้งทูเบอโรอินฟันดิบูลาร์ทำให้ระดับโปรแลคตินสูงขึ้น