ระยะวิกฤตของการพัฒนาและการเกิดวิรูป

การเกิดวิรูป (teratogenesis) คือกระบวนการที่สารก่อวิรูปจากสิ่งแวดล้อมรบกวนพัฒนาการของทารกในครรภ์จนทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิด และแนวคิดเรื่องระยะวิกฤต (critical periods) อธิบายว่าเหตุใดผลของสารดังกล่าวจึงขึ้นอยู่กับช่วงเวลาที่สารนั้นออกฤทธิ์ในระหว่างตั้งครรภ์อย่างมาก ทั้งสองแนวคิดนี้เป็นแก่นหลักของวิชาการศึกษาความผิดปกติแต่กำเนิด (teratology): การศึกษาว่าพัฒนาการสามารถเบี่ยงเบนไปจากปกติได้อย่างไร เมื่อใด และเพราะเหตุใด

Definition

สารก่อวิรูป (teratogen) คือสารจากสิ่งแวดล้อม เช่น ยา สารเคมี เชื้อโรค ความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมของมารดา หรือสารทางกายภาพ ที่สามารถรบกวนพัฒนาการของทารกในครรภ์และทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดได้ ส่วนระยะวิกฤต (critical period) คือช่วงเวลาในพัฒนาการที่โครงสร้างหนึ่งกำลังก่อตัวขึ้น และด้วยเหตุนี้จึงมีความอ่อนไหวต่อการถูกรบกวนดังกล่าวมากที่สุด

Scope

บทความนี้ครอบคลุมหลักการของการเกิดวิรูป — สารก่อวิรูปคืออะไร ปริมาณ เวลา และความอ่อนแอทางพันธุกรรมมีผลต่อการเกิดวิรูปอย่างไร — และแนวคิดเรื่องระยะวิกฤตหรือระยะที่อ่อนไหว (sensitive periods) ซึ่งระบบอวัยวะเฉพาะมีความเสี่ยง บทความนี้ถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นแนวคิดด้านพัฒนาการและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับความเสี่ยงจากการสัมผัสสารหรือแนวทางการจัดการสำหรับการตั้งครรภ์แต่ละราย

Core questions

• อะไรทำให้สารเป็นสารก่อวิรูป และการเป็นสารก่อวิรูปถูกกำหนดขึ้นได้อย่างไร?
• เหตุใดการสัมผัสสารแบบเดียวกันจึงทำให้เกิดผลกระทบที่แตกต่างกันในระยะการตั้งครรภ์ที่แตกต่างกัน?
• ปริมาณและค่าเกณฑ์มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของการเกิดวิรูปอย่างไร?
• พื้นฐานทางพันธุกรรมและการสัมผัสสิ่งแวดล้อมมีปฏิสัมพันธ์กันอย่างไรในการเกิดวิรูป?

Key concepts

• สารก่อวิรูปและการเป็นสารก่อวิรูป
• ระยะวิกฤต (ระยะที่อ่อนไหว)
• ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและค่าเกณฑ์
• ผลแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยในการพัฒนาช่วงต้น
• ความอ่อนแอที่ขึ้นอยู่กับพันธุกรรม
• การออกฤทธิ์เฉพาะกลไกของสารก่อวิรูป

Key theories

หลักการของการศึกษาความผิดปกติแต่กำเนิดของวิลสัน

ความอ่อนแอต่อการเกิดวิรูปขึ้นอยู่กับพันธุกรรมของตัวอ่อนในครรภ์และระยะพัฒนาการที่สัมผัสสาร สารก่อวิรูปออกฤทธิ์ผ่านกลไกเฉพาะต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่กำลังพัฒนา และการแสดงออกของพัฒนาการที่ผิดปกติขึ้นอยู่กับปริมาณ ตั้งแต่ไม่มีผลกระทบไปจนถึงความผิดปกติรุนแรงจนถึงการเสียชีวิต ซึ่งเป็นกรอบแนวคิดคลาสสิกสำหรับสาขาวิชานี้

หลักการระยะวิกฤต (หลักการความอ่อนแอที่ขึ้นกับเวลา)

ระบบอวัยวะแต่ละระบบมีช่วงเวลาที่กำหนดในระหว่างการสร้างอวัยวะที่การถูกรบกวนจะทำให้เกิดความบกพร่องทางโครงสร้างที่มีลักษณะเฉพาะ การสัมผัสสารในช่วงก่อนการสร้างอวัยวะมักจะเป็นแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลย ในขณะที่การสัมผัสสารในช่วงทารกในครรภ์มักจะส่งผลต่อการเจริญเติบโตและการทำงานมากกว่าโครงสร้างโดยรวม

Mechanisms

สารก่อวิรูปทำให้เกิดความผิดปกติโดยการรบกวนโปรแกรมระดับเซลล์และโมเลกุลอย่างน้อยหนึ่งโปรแกรมของพัฒนาการ — การเพิ่มจำนวนเซลล์ การเคลื่อนย้ายเซลล์ การเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ การส่งสัญญาณ การจัดหาหลอดเลือด หรือการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม — ภายในเนื้อเยื่อที่อ่อนแอในช่วงเวลาที่อ่อนแอ เนื่องจากกระบวนการสร้างอวัยวะดำเนินไปตามลำดับ โครงสร้างที่กำลังก่อตัวขึ้นในช่วงเวลาที่สัมผัสสารจึงได้รับผลกระทบมากที่สุด ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมช่วงเวลาจึงเป็นตัวกำหนดรูปแบบของความบกพร่อง ตัวอย่างทาลิโดไมด์แสดงให้เห็นกลไกและช่วงเวลาพร้อมกัน: การสัมผัสสารในช่วงเวลาสั้นๆ ของการพัฒนาแขนขาในระยะแรกทำให้เกิดความบกพร่องของแขนขาที่ลดลงอย่างมีลักษณะเฉพาะ ซึ่งต่อมามีการระบุว่าเกิดจากการรบกวนการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่ในปุ่มแขนขา ผลลัพธ์ยังขึ้นอยู่กับปริมาณ โดยมีค่าเกณฑ์ที่ต่ำกว่านั้นจะไม่พบผลกระทบทางโครงสร้าง และขึ้นอยู่กับความอ่อนแอทางพันธุกรรมของตัวอ่อนในครรภ์ ดังนั้นการสัมผัสสารที่เหมือนกันจึงอาจให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันได้

Clinical relevance

หลักการของการเกิดวิรูปและระยะวิกฤตอธิบายว่าเหตุใดช่วงเวลาของการตั้งครรภ์ที่สัมผัสสารจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการตีความนัยสำคัญทางพัฒนาการที่อาจเกิดขึ้น และเป็นพื้นฐานสำหรับเหตุผลของมาตรการป้องกันก่อนการตั้งครรภ์และในระยะแรกของการตั้งครรภ์ที่กล่าวถึงในที่อื่น บทความนี้มีลักษณะเป็นการบรรยายและให้ความรู้ ไม่ได้จัดประเภทความปลอดภัยของสารเฉพาะเจาะจง หรือให้คำแนะนำสำหรับการสัมผัสสารแต่ละราย

Epidemiology

สารก่อวิรูปที่ระบุได้คิดเป็นเพียงส่วนน้อยของความผิดปกติแต่กำเนิดทั้งหมด การทบทวนความผิดปกติในมนุษย์ส่วนใหญ่ระบุว่าเกิดจากสาเหตุทางพันธุกรรมและหลายปัจจัย โดยมีสารก่อวิรูปจากสิ่งแวดล้อมที่รู้จักอธิบายได้เพียงส่วนน้อยของกรณี การกระจายตัวนี้เป็นพื้นฐานของความระมัดระวังที่จำเป็นเมื่อระบุความผิดปกติแต่ละอย่างว่าเกิดจากการสัมผัสสารเฉพาะเจาะจง

Evidence & guidelines

หลักฐานเกี่ยวกับการเกิดวิรูปมาจากวิชาการศึกษาความผิดปกติแต่กำเนิดในสัตว์ทดลอง การเฝ้าระวังทางระบาดวิทยาในมนุษย์ และการทดลองทางธรรมชาติในอดีต เช่น กรณีทาลิโดไมด์และหัดเยอรมัน การสังเคราะห์หลักการของวิลสันได้กำหนดหลักการควบคุม และการทบทวนร่วมสมัยได้ปรับปรุงบทบาทสัมพัทธ์ของสาเหตุจากสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรม การจัดประเภทความเสี่ยงเฉพาะสารจะดำเนินการโดยแหล่งข้อมูลด้านกฎระเบียบและคลินิกที่อยู่นอกขอบเขตของบทความให้ความรู้นี้

History

วิชาการศึกษาความผิดปกติแต่กำเนิดกลายเป็นวิทยาศาสตร์เชิงทดลองในศตวรรษที่ 20 การรับรู้ถึงภาวะตัวอ่อนผิดปกติจากหัดเยอรมันในทศวรรษ 1940 และที่สำคัญคือภัยพิบัติจากทาลิโดไมด์ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 แสดงให้เห็นว่าสารภายนอกสามารถทำให้เกิดความบกพร่องทางโครงสร้างในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเวลาอย่างเคร่งครัด ซึ่งกระตุ้นให้วิลสันกำหนดหลักการของการเกิดวิรูปอย่างเป็นทางการ หลายทศวรรษต่อมา งานวิจัยเชิงกลไกได้กลับมาศึกษาทาลิโดไมด์อีกครั้งเพื่ออธิบายว่าสารเดี่ยวที่ออกฤทธิ์ในช่วงเวลาสั้นๆ ทำให้เกิดรูปแบบความบกพร่องของแขนขาที่มีลักษณะเฉพาะได้อย่างไร

Debates

สามารถระบุความผิดปกติแต่ละอย่างว่าเกิดจากการสัมผัสสารเฉพาะเจาะจงได้อย่างมั่นใจเพียงใด?

เนื่องจากความผิดปกติส่วนใหญ่เกิดจากหลายปัจจัย และสารก่อวิรูปที่รู้จักอธิบายได้เพียงส่วนน้อยของกรณี การระบุสาเหตุของการสัมผัสสารเฉพาะเจาะจงในการตั้งครรภ์แต่ละรายจึงเป็นเรื่องยาก และต้องอาศัยความสอดคล้องของช่วงเวลา ปริมาณ กลไก และความสัมพันธ์ทางระบาดวิทยา มากกว่าเพียงแค่ความบังเอิญทางเวลา

Key figures

• James G. Wilson
• Robert L. Brent
• Neil Vargesson
• Thomas W. Sadler

Seminal works

• wilson-1973
• brent-2004
• vargesson-2015

Frequently asked questions

ระยะ 'ทั้งหมดหรือไม่มีเลย' ของพัฒนาการคืออะไร?

ในช่วงแรกสุดหลังการปฏิสนธิ ก่อนที่การสร้างอวัยวะจะเริ่มต้น การบาดเจ็บที่รุนแรงมักจะได้รับการซ่อมแซมเพื่อให้พัฒนาการดำเนินไปตามปกติ หรือทำให้ตัวอ่อนในครรภ์สูญเสียไป มากกว่าที่จะทำให้เกิดความผิดปกติทางโครงสร้างเฉพาะที่

การสัมผัสสารก่อวิรูปทุกครั้งทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิดหรือไม่?

ไม่ การที่โครงสร้างจะเกิดความบกพร่องหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับปริมาณ ช่วงเวลาของการตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับระยะวิกฤตของโครงสร้างที่ได้รับผลกระทบ และความอ่อนแอทางพันธุกรรมของตัวอ่อนในครรภ์ ดังนั้นการสัมผัสสารหลายครั้งจึงไม่ทำให้เกิดผลกระทบทางโครงสร้างที่ตรวจพบได้