Функциональная и сравнительная геномика

После секвенирования генома возникают более сложные вопросы: какие участки являются функциональными, что они делают и что можно узнать, сравнивая геном с геномами других видов.

Definition

Функциональная геномика стремится приписать биологические роли генам и другим геномным элементам в масштабе всего генома, в то время как сравнительная геномика выводит функцию и эволюционную историю путем выравнивания и сопоставления геномов различных видов.

Scope

Эта тема охватывает аннотирование геномов для идентификации генов и регуляторных элементов, высокопроизводительное исследование экспрессии посредством транскриптомики, систематическое определение функций генов с помощью нокаутов и скрининга, выравнивание и сравнение геномов разных видов для выявления консервативных и дивергентных областей, вывод ортологов и паралогов, а также геномные браузеры и базы данных, которые организуют эту информацию. В ней рассматривается интерпретация последовательности генома; определение этой последовательности освещается в смежной теме.

Core questions

• Как гены и регуляторные элементы идентифицируются и аннотируются в необработанной последовательности генома?
• Как измерение экспрессии в различных условиях позволяет выявить функции генов?
• Как консервативность последовательности у разных видов указывает на функциональную значимость?
• Как различаются ортологи и паралоги, и почему это важно?

Key concepts

• Аннотация генома генов и регуляторных элементов
• Транскриптомика и профилирование экспрессии
• Функциональный скрининг и нокауты генов
• Межвидовое выравнивание последовательностей и консервативность
• Ортологи, паралоги и геномные браузеры

Mechanisms

Аннотация сочетает сигналы последовательности, такие как открытые рамки считывания и сайты сплайсинга, с данными экспрессируемых транскриптов; сравнительный анализ выравнивает геномы таким образом, что последовательности, консервативные сверх того, что допускала бы нейтральная эволюция, выделяются как вероятно функциональные, в то время как дупликации и потери генов прослеживают видоспецифические инновации.

Clinical relevance

Функциональная и сравнительная геномика приоритизирует гены-кандидаты, связанные с заболеваниями, интерпретирует вероятное влияние вариантов по их консервативности, направляет выбор модельных организмов и предоставляет аннотации и браузеры, которые клиницисты и исследователи используют для осмысления геномов пациентов.

History

По мере накопления последовательностей геномов с конца 1990-х годов акцент сместился с секвенирования на интерпретацию: крупные консорциумы аннотировали функциональные элементы, сравнения модельных организмов выявили глубокую консервативность, а общедоступные геномные браузеры, такие как браузер UCSC, запущенный в 2002 году, сделали аннотацию всего генома широко доступной.

Key figures

• David Haussler
• Eric Lander
• Michael Ashburner

Seminal works

• kent2002
• brown2018

Frequently asked questions

В чем разница между функциональной и сравнительной геномикой?

Функциональная геномика исследует, что делают геномные элементы, часто посредством экспериментов по измерению экспрессии или эффекта нарушения работы генов, в то время как сравнительная геномика выводит функцию и эволюционную историю путем сравнения геномов различных видов.

Почему консервативность последовательности предполагает функцию?

Области, выполняющие важную функцию, как правило, сохраняются естественным отбором в течение длительного эволюционного времени, поэтому последовательности, которые остаются схожими у отдаленно родственных видов, вероятно, функционально ограничены, а не свободны для мутаций.