Сравнительная геномика и вывод ортологов

Большая часть знаний о функции человеческих генов была впервые получена при изучении других организмов. Сравнительная геномика использует этот подход, сопоставляя геномы разных видов, а вывод ортологов позволяет идентифицировать соответствующие гены — те, которые произошли от общего предкового гена путем видообразования, — чтобы функциональные знания могли быть перенесены от модельных организмов к человеку на обоснованной эволюционной основе.

Definition

Сравнительная геномика — это сравнение последовательностей и содержания геномов разных видов для выявления консервативных и дивергентных признаков, а вывод ортологов — это идентификация ортологов (генов у разных видов, которые произошли от одного гена у их последнего общего предка путем видообразования) в отличие от паралогов, которые возникают в результате дупликации генов.

Scope

Эта тема охватывает эволюционные концепции, лежащие в основе межвидового сравнения (гомология, ортология и паралогия), методы, используемые для вывода ортологических отношений, и роль этих выводов в передаче функций и изучении консервации. Это справочный и образовательный материал, не предоставляющий клинических рекомендаций.

Core questions

• Что отличает ортологи от паралогов, и почему это различие важно для вывода функций?
• Как выводятся ортологические отношения из данных последовательностей?
• Когда функция, установленная у одного вида, может быть перенесена на другой?
• Что могут выявить паттерны консервации и дивергенции о функции генов?

Key concepts

• Гомология, ортология и паралогия
• События видообразования против событий дупликации
• Выравнивание последовательностей и поиск сходства
• Взаимные наилучшие совпадения и ортологические группы
• Передача функциональной аннотации
• Консервация последовательностей и ограничения

Mechanisms

Сравнительный вывод начинается с выравнивания последовательностей — операции, которая количественно определяет сходство между последовательностями, формализованной алгоритмом глобального выравнивания Нидлмана-Вунша и его преемниками. Поскольку одного лишь сходства недостаточно для различения двух видов гомологии, центральное значение имеет различие, предложенное Фитчем: ортологи расходятся при событии видообразования и, как правило, сохраняют предковую функцию, тогда как паралоги расходятся путем дупликации и могут приобретать новые роли. Методы вывода реализуют это различие — например, путем взаимных наилучших совпадений между геномами, путем кластеризации белков в ортологические группы, как в ранних Clusters of Orthologous Groups, или путем графовой кластеризации, как в OrthoMCL. После идентификации ортологов функциональная аннотация может быть перенесена между видами с соответствующей осторожностью, а паттерн консервации по многим геномам указывает, какие последовательности находятся под функциональным давлением.

Clinical relevance

Вывод ортологов позволяет использовать открытия, сделанные на модельных организмах, для понимания человеческих генов, а консервация между видами является широко используемым сигналом функциональной значимости при интерпретации вариантов. Эта тема описывает, как выводятся и используются межвидовые отношения; она носит справочный характер и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Различие между ортологами и паралогами, предложенное Уолтером Фитчем в 1970 году, дало эволюционной биологии необходимый словарь для рассуждений о функции генов у разных видов, основываясь на методах выравнивания последовательностей, таких как Нидлман-Вунш (1970). По мере того как в конце 1990-х годов стали доступны полные геномы, концепция Clusters of Orthologous Groups (1997) систематизировала межгеномное сравнение, а инструменты графовой кластеризации, такие как OrthoMCL (2003), расширили вывод ортологов на более сложные семейства генов эукариот, сделав крупномасштабную передачу функций рутинной.

Debates

Надежно ли ортология предсказывает эквивалентную функцию?

Передача функции между видами предполагает, что ортологи сохраняют предковую роль, но дупликация, потеря и дивергенция усложняют это; различение ортологов от паралогов и оценка того, когда функция сохраняется, остаются центральными методологическими проблемами.

Key figures

• Walter Fitch
• Eugene Koonin
• David Lipman
• David Roos

Seminal works

• fitch-1970
• tatusov-1997
• li-2003

Frequently asked questions

В чем разница между ортологами и паралогами?

Ортологи — это гены у разных видов, которые произошли от одного гена у их последнего общего предка путем видообразования и часто сохраняют ту же функцию; паралоги возникают в результате дупликации генов внутри линии и могут приобретать новые функции. Различие имеет значение, потому что функция более надежно передается между ортологами.

Почему консервация последовательностей между видами используется для интерпретации вариантов?

Позиции, которые остаются неизменными у многих видов, вероятно, находятся под функциональным давлением, поэтому вариант в высококонсервативном сайте с большей вероятностью нарушит функцию, чем вариант в позиции, которая свободно варьируется между видами.