РНК XIST и механизмы инактивации Х-хромосомы

Инактивация неактивной Х-хромосомы регулируется XIST — длинной некодирующей РНК, транскрибируемой из центра инактивации Х-хромосомы. XIST экспрессируется только с будущей неактивной Х-хромосомы, распространяется вдоль этой хромосомы в цис-положении и рекрутирует хроматиновый аппарат, который превращает ее в транскрипционно репрессированный гетерохроматин. Эта тема охватывает молекулярный каскад, который устанавливает и поддерживает инактивацию Х-хромосомы.

Definition

РНК XIST — это длинная некодирующая РНК, экспрессируемая из центра инактивации Х-хромосомы неактивной Х-хромосомы, которая покрывает эту хромосому в цис-положении и запускает изменения хроматина, ответственные за инактивацию Х-хромосомы.

Scope

Тема охватывает центр инактивации Х-хромосомы и транскрипт XIST, цис-ограниченное покрытие хромосомы, рекрутирование репрессивных модификаций гистонов и метилирования ДНК, роль антисмысловых и регуляторных транскриптов, а также различие между фазами инициации и поддержания. Это механистическое описание справочного уровня, которое не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Что такое XIST и почему он экспрессируется только из неактивной Х-хромосомы?
• Как XIST распространяется вдоль хромосомы, с которой он транскрибируется, и инактивирует ее?
• Какие модификации хроматина превращают Х-хромосому в стабильный гетерохроматин?
• Как различаются инициация и поддержание инактивации?

Key concepts

• Центр инактивации Х-хромосомы (Xic)
• Длинная некодирующая РНК XIST
• Цис-ограниченное покрытие хромосомы
• Репрессивные комплексы Polycomb и метилирование H3K27
• Гипоацетилирование гистонов и изменения H4
• Метилирование ДНК CpG-островков
• Инициация против поддержания инактивации

Key theories

Модель цис-действующей некодирующей РНК-инактивации

Инактивация Х-хромосомы инициируется РНК XIST, которая действует только на хромосому, которая ее продуцирует, покрывая ее и образуя репрессивный хроматин, так что инактивация распространяется от центра инактивации Х-хромосомы по всей хромосоме.

Mechanisms

Инактивация контролируется из центра инактивации Х-хромосомы, где ген XIST экспрессируется исключительно из неактивной Х-хромосомы. Транскрипт XIST, большая ядерно-удерживаемая некодирующая РНК, распространяется в цис-положении, покрывая хромосому, с которой он был произведен. Это покрытие рекрутирует комплексы, модифицирующие хроматин, включая комплексы Polycomb, которые депонируют репрессивные гистоновые метки, такие как триметилирование гистона H3 по лизину 27, наряду с гипоацетилированием гистонов и, в промоторах генов, метилированием ДНК. Комбинированные метки устанавливают транскрипционно неактивный гетерохроматин в течение окна инициации на ранних стадиях развития, после чего неактивное состояние фиксируется и поддерживается в значительной степени независимо от продолжающейся экспрессии XIST и точно передается при делении клеток. Эксперименты по направленной делеции показали, что XIST необходим в цис-положении для инактивации хромосомы.

Clinical relevance

Понимание пути инактивации, управляемого XIST, проясняет, как целая хромосома может быть эпигенетически инактивирована и почему гены, избегающие этого механизма, остаются биаллельно экспрессированными. Эта тема лежит в основе интерпретации эффектов дозировки, связанных с Х-хромосомой, и исследований по реактивации инактивированных генов; она носит описательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Центр инактивации Х-хромосомы был картирован в области Х-хромосомы, делеция которой предотвращает инактивацию, и в 1991 году Браун и коллеги идентифицировали XIST как ген, экспрессируемый только из неактивной Х-хромосомы. В следующем году человеческий транскрипт XIST был охарактеризован как большая, консервативная, ядерно-локализованная некодирующая РНК. В 1996 году направленная делеция Xist у мышей продемонстрировала, что транскрипт необходим в цис-положении для инактивации, что закрепило модель некодирующей РНК, которую последующие работы расширили детальными механизмами хроматина и архитектуры хромосом.

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

Что представляет собой молекула XIST?

XIST — это длинная некодирующая РНК: она транскрибируется, но не транслируется в белок, и функционирует как РНК, которая физически покрывает неактивную Х-хромосому и рекрутирует факторы инактивации.

Необходим ли XIST для постоянного поддержания Х-хромосомы в неактивном состоянии?

XIST необходим для инициации инактивации, но как только неактивное состояние установлено, оно поддерживается в основном стабильными хроматиновыми метками и метилированием ДНК, поэтому поддержание становится менее зависимым от продолжающейся экспрессии XIST.