Инактивация Х-хромосомы (Лайонизация)

Инактивация Х-хромосомы, часто называемая лайонизацией в честь ее первооткрывательницы Мэри Лайон, представляет собой процесс развития, при котором одна из двух Х-хромосом в каждой клетке самки млекопитающего транскрипционно инактивируется. Поскольку выбор инактивируемой Х-хромосомы обычно случаен и затем клонально наследуется, самки млекопитающих становятся функциональными мозаиками из двух клеточных популяций, и доза генов, сцепленных с Х-хромосомой, уравновешивается по отношению к самцам XY.

Definition

Инактивация Х-хромосомы (лайонизация) — это процесс, при котором одна Х-хромосома в каждой соматической клетке самки млекопитающего стабильно инактивируется на ранних стадиях развития, так что каждая клетка экспрессирует гены, сцепленные с Х-хромосомой, только с одной Х-хромосомы, и доза компенсируется по отношению к самцам.

Scope

Эта тема охватывает обоснование компенсации дозы для инактивации Х-хромосомы, случайный или импринтированный выбор неактивной Х-хромосомы, время инактивации в процессе развития, клональное поддержание и возникающий мозаицизм, а также концепцию асимметрии. Подробный механизм XIST и хроматина рассматривается в сопутствующей теме о механизмах инактивации Х-хромосомы; здесь основное внимание уделяется принципу и его последствиям.

Core questions

• Почему самкам млекопитающих необходимо инактивировать одну Х-хромосому?
• Как и когда происходит выбор инактивируемой Х-хромосомы?
• Как поддерживается неактивное состояние в последующих клеточных делениях?
• Что такое асимметрия инактивации Х-хромосомы и почему это важно?

Key concepts

• Компенсация дозы
• Случайная против импринтированной инактивации Х-хромосомы
• Подсчет и выбор
• Клональное поддержание неактивного состояния
• Функциональный мозаицизм
• Асимметричная инактивация Х-хромосомы
• Тельце Барра (конденсированная неактивная Х-хромосома)

Key theories

Гипотеза Лайон

Лайон предположила, что на ранних стадиях развития самки одна Х-хромосома инактивируется случайным образом, что выбор фиксирован и клонально распространяется, и что самки, следовательно, являются мозаиками, в которых одни клетки экспрессируют материнскую, а другие — отцовскую Х-хромосому.

Mechanisms

На ранних стадиях эмбриогенеза самок клетки подсчитывают свои Х-хромосомы относительно аутосом и выбирают одну Х-хромосому, которая останется активной, а другую — для инактивации. В большинстве соматических тканей выбор случаен, что приводит к мозаике клеток, экспрессирующих либо материнскую, либо отцовскую Х-хромосому; в некоторых тканях, таких как внезародышевые линии определенных млекопитающих, отцовская Х-хромосома преимущественно инактивируется (импринтированная инактивация Х-хромосомы). После выбора неактивная Х-хромосома конденсируется в гетерохроматиновое тельце Барра, и инактивированное состояние точно копируется во все дочерние клетки. Отклонения от соотношения 50:50, называемые асимметрией, возникают случайно или в результате отбора клеток, экспрессирующих определенную Х-хромосому, и могут влиять на проявление Х-сцепленных признаков у самок.

Clinical relevance

Поскольку инактивация Х-хромосомы делает самок клеточными мозаиками, клиническое проявление Х-сцепленных состояний у самок зависит от доли клеток, в которых мутантная Х-хромосома остается активной; выраженная асимметричная инактивация может сделать носительницу симптоматичной или, наоборот, защитить ее. Эта тема объясняет, почему происхождение от родителя и случайность формируют фенотипы самок; она носит описательный характер и не является руководством по индивидуальному тестированию или лечению.

Epidemiology

Инактивация Х-хромосомы является универсальной особенностью соматических клеток самок млекопитающих, а не патологическим состоянием. Асимметрия соотношения инактивации в легкой степени распространена в общей женской популяции и увеличивается с возрастом и у носительниц определенных Х-сцепленных мутаций.

History

Мэри Лайон выдвинула гипотезу одной активной Х-хромосомы в 1961 году, чтобы согласовать мозаицизм окраски шерсти у самок мышей с цитологическим наблюдением тельца Барра и с компенсацией дозы. В последующие десятилетия аспекты случайного выбора, клонального поддержания и асимметрии были подтверждены у млекопитающих, а обзоры в конце 1990-х и 2010-х годов интегрировали этот принцип с лежащим в его основе молекулярным механизмом.

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

Инактивирует ли инактивация Х-хромосомы всю Х-хромосому?

Большая часть неактивной Х-хромосомы инактивируется, но подмножество генов избегает инактивации и продолжает экспрессироваться с обеих Х-хромосом, что является частью того, почему различия в дозе, сцепленной с Х-хромосомой, не являются абсолютными.

Что такое асимметричная инактивация Х-хромосомы?

Асимметрия — это отклонение от ожидаемого примерно равного соотношения клеток, использующих каждую Х-хромосому. Она может возникать случайно или потому, что клетки, экспрессирующие одну Х-хромосому, имеют преимущество, и это может влиять на то, проявляет ли носительница Х-сцепленной мутации признаки состояния.