Билиарная экскреция

Билиарная экскреция — это выведение лекарств и метаболитов путем транспорта из гепатоцитов в желчь и далее в кишечник. Она осуществляется эффлюксными транспортерами на канальцевой мембране и, как правило, обрабатывает более крупные, более полярные и конъюгированные молекулы. Поскольку желчь поступает в кишечник, выведенные соединения могут реабсорбироваться, что приводит к энтерогепатической рециркуляции.

Definition

Билиарная экскреция — это выведение лекарственного средства из организма посредством опосредованной переносчиком секреции через канальцевую мембрану гепатоцитов в желчь, откуда оно попадает в кишечник и либо выводится с фекалиями, либо реабсорбируется (энтерогепатическая рециркуляция).

Scope

Эта статья охватывает канальцевые эффлюксные транспортеры, которые секретируют лекарства в желчь, молекулярные и физико-химические особенности, способствующие билиарному выведению по сравнению с почечным, а также феномен энтерогепатической циркуляции. Она рассматривает билиарную экскрецию как фармакокинетический процесс для справки; это не клиническое руководство.

Core questions

• Какие канальцевые транспортеры секретируют лекарства и метаболиты в желчь?
• Какие молекулярные и физико-химические свойства способствуют билиарной экскреции по сравнению с почечной?
• Как энтерогепатическая рециркуляция продлевает время нахождения лекарства в организме?
• Как печеночный захват и канальцевый эффлюкс вместе определяют скорость билиарного клиренса?

Key concepts

• Канальцевые эффлюксные транспортеры
• Р-гликопротеин и BCRP
• Белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью
• Конъюгированные метаболиты
• Пороговые значения молекулярной массы и полярности
• Энтерогепатическая циркуляция
• Билиарный клиренс

Mechanisms

После того как лекарство попадает в гепатоцит и часто конъюгируется, АТФ-зависимые эффлюксные насосы на канальцевой (обращенной к желчи) мембране перемещают его против градиента концентрации в желчь. Р-гликопротеин, белок резистентности к раку молочной железы и белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, являются основными экспортерами, причем субстратная специфичность определяется размером, зарядом и конъюгацией; более крупные и более полярные или конъюгированные соединения, как правило, предпочитают билиарный путь. Желчь поступает в тонкий кишечник, где часть выведенного лекарства выводится с фекалиями, в то время как конъюгированное лекарство может гидролизоваться кишечными бактериями обратно до исходного соединения и реабсорбироваться, возвращаясь в печень. Эта энтерогепатическая циркуляция может продлевать время нахождения в организме и вызывать вторичные пики в профиле концентрация-время. Общий билиарный клиренс отражает комбинированное действие синусоидального захвата и канальцевого эффлюкса.

Clinical relevance

Билиарная экскреция объясняет, почему некоторые лекарства выводятся преимущественно с фекалиями, а не с мочой, почему генетические или фармакологические изменения в канальцевых транспортерах изменяют выведение, и почему энтерогепатическая рециркуляция может продлевать действие лекарства. Эта тема способствует интерпретации исследований распределения и лекарственных взаимодействий; она описывает механизмы для справки и не является основой для индивидуального дозирования.

Evidence & guidelines

Канальцевые эффлюксные транспортеры, ответственные за билиарную секрецию, каталогизированы в консенсусных обзорах Международного консорциума по транспортерам, которые также определяют их роль в разработке лекарств. Координация печеночного захвата с канальцевым эффлюксом обсуждается в обзорах транспортеров, таких как Ниеми и соавторы, а интеграция этих процессов в концепции клиренса рассматривается в стандартных учебниках по фармакокинетике.

History

Билиарная экскреция давно признана физиологически, но ее молекулярная основа была выяснена с 1990-х годов с клонированием канальцевых АТФ-связывающих кассетных транспортеров, таких как Р-гликопротеин, MRP2 и BCRP. Интеграция этих эффлюксных систем с печеночными транспортерами захвата в согласованную гепатобилиарную систему распределения последовала в 2000-х годах и обобщена в обзорах Международного консорциума по транспортерам.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Какие виды лекарств преимущественно выводятся с желчью, а не с мочой?

Более крупные, более полярные и конъюгированные молекулы, как правило, предпочитают билиарную экскрецию, поскольку канальцевые эффлюксные транспортеры, которые секретируют лекарства в желчь, хорошо обрабатывают эти субстраты, тогда как малые водорастворимые соединения обычно выводятся почками.

Что такое энтерогепатическая циркуляция?

Это рециркуляция лекарства, которое выводится в желчь, доставляется в кишечник, а затем реабсорбируется обратно в кровь, что может продлить время нахождения лекарства в организме и вызвать вторичные пики концентрации.