Селективность в отношении мишени и изоформная дискриминация

Многие мишени для лекарственных средств существуют в виде семейств близкородственных изоформ, подтипов или изоферментов (например, подтипы рецептора или изоформы фермента), которые тонко различаются по структуре, но часто значительно отличаются по физиологической роли. Селективность в отношении мишени — это предпочтение лекарственным средством своей предполагаемой мишени по сравнению с родственными; изоформная дискриминация — это более тонкая способность различать членов одного и того же семейства, что может быть разницей между чистым эффектом и нежелательным.

Definition

Изоформная дискриминация — это степень, в которой лекарственное средство связывается и модулирует один член близкородственного семейства мишеней (подтип рецептора, изоформа фермента или изофермент) предпочтительно по отношению к другим, что определяется различиями в структуре сайта связывания у членов семейства.

Scope

Эта тема охватывает, как лекарства различают подтипы рецепторов, изоформы ферментов и близкородственные белковые мишени, структурную основу этой дискриминации, а также примеры, такие как селективность циклооксигеназы-2 и селективность ингибиторов киназ. Это справочная и образовательная запись; она не содержит рекомендаций по назначению или лечению.

Core questions

• Почему так много мишеней для лекарственных средств существуют в виде семейств родственных подтипов или изоформ?
• Какие структурные особенности позволяют лекарственному средству отличать одну изоформу от другой?
• Как измеряется и сообщается изоформная селективность?
• Чему могут научить селективные и неселективные примеры о преимуществах и ограничениях дискриминации?

Key concepts

• Подтип рецептора
• Изоформа фермента / изофермент
• Комплементарность сайта связывания
• Коэффициент селективности / кратность селективности
• Селективность циклооксигеназы-1 по сравнению с циклооксигеназой-2
• Профилирование селективности ингибиторов киназ
• Подтип-селективный лиганд

Mechanisms

Изоформная дискриминация возникает потому, что члены семейства мишеней, хотя и гомологичны, различаются по остаткам, выстилающим или находящимся рядом с их связывающим карманом; лекарственное средство, форма и химический состав которого используют эти различия, будет связываться с одной изоформой с более высоким сродством, чем с другой. Селективность количественно выражается как отношение сродства связывания или ингибирующей активности между изоформами. Двумя хорошо изученными примерами являются ферменты циклооксигеназы, где были разработаны агенты, преимущественно ингибирующие ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, для отделения противовоспалительного действия от желудочных эффектов (FitzGerald & Patrono, 2001), и протеинкиназы, где крупномасштабное профилирование количественно определило, насколько широко или узко ингибиторы распределяют свою активность по семейству киназ (Karaman et al., 2008). Многие физиологически важные мишени, такие как рецепторы, сопряженные с G-белком, включают многочисленные подтипы, поэтому подтип-селективные лиганды являются основной целью медицинской химии (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

Способность лекарственного средства различать изоформы является частью понимания его вероятного эффекта и характера побочных эффектов — например, обоснование использования агентов, преимущественно действующих на ЦОГ-2. Эта запись описывает эти механизмы для справки и оценки доказательств и не является основанием для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Количественное профилирование селективности, примером которого для ингибиторов киназ является работа Karaman et al. (2008), и обзоры семейств мишеней, такие как Sriram и Insel (2018) по рецепторам, сопряженным с G-белком, предоставляют описательную доказательную базу; стандартные фармакологические тексты, такие как «Фармакология Ранга и Дейла», синтезируют концепции подтипов рецепторов и изоферментов. Это описательные и образовательные материалы, а не клинические рекомендации.

History

Признание того, что рецепторы и ферменты существуют в виде семейств подтипов и изоформ, развивалось благодаря классификации рецепторов в двадцатом веке, а затем молекулярному клонированию, которое выявило генетическую основу подтипов, которые классическая фармакология вывела функционально. История циклооксигеназы — открытие второй изоформы, ЦОГ-2, и целенаправленная разработка агентов, предпочтительных для нее — стала знаковым примером перспектив и ограничений изоформной дискриминации, а высокопроизводительное профилирование селективности позднее сделало широту спектра мишеней лекарственного средства непосредственно измеримой.

Debates

Надежно ли изоформная селективность приводит к более чистому клиническому профилю?

Опыт с ЦОГ-2 показал, что селективность в отношении изоформы может смещать, но не устранять вред от лекарственного средства, и что разделение одного эффекта от другого на молекулярном уровне не гарантирует простого улучшения баланса пользы и риска для всего организма; поэтому вопрос о том, насколько следует стремиться к изоформной селективности, остается индивидуальным решением в каждом конкретном случае.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

В чем разница между селективностью в отношении мишени и изоформной дискриминацией?

Селективность в отношении мишени — это более широкое предпочтение лекарственным средством своей предполагаемой мишени по сравнению с неродственными, тогда как изоформная дискриминация — это более тонкая способность предпочитать одного члена близкородственного семейства мишеней его почти идентичным родственникам.

Почему выбор между изоформами сложен?

Изоформы имеют много общего в своей структуре, поэтому их сайты связывания отличаются лишь небольшим числом остатков; лекарственное средство должно использовать эти тонкие различия, что химически сложно и часто достижимо лишь частично.