Генетическая гетерогенность (локусная)

Локусная (генетическая) гетерогенность — это ситуация, при которой мутации в разных генах могут вызывать одно и то же клиническое расстройство. Таким образом, одно и то же узнаваемое заболевание может быть результатом дефектов в любом из нескольких различных локусов, часто потому, что эти гены действуют в общем пути или структуре.

Definition

Локусная гетерогенность (форма генетической гетерогенности) — это возникновение одного и того же или клинически сходного расстройства в результате мутаций в двух или более различных генетических локусах, в отличие от аллельной гетерогенности, при которой варианты находятся в пределах одного гена.

Scope

В данной статье дается определение локусной гетерогенности, проводится ее сравнение с аллельной гетерогенностью, объясняются причины ее возникновения из-за общих биологических путей и отмечаются ее последствия для картирования и тестирования генов. Это концептуальная тема в рамках моногенных заболеваний и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как мутации в разных генах могут вызывать одно и то же заболевание?
• Чем локусная гетерогенность отличается от аллельной гетерогенности?
• Почему гены в общем пути сходятся к одному фенотипу?
• Что означает локусная гетерогенность для картирования и тестирования генов?

Key concepts

• Множество генов заболевания для одного фенотипа
• Общие биологические пути и комплексы
• Отличие от аллельной гетерогенности
• Осложнения для картирования сцепления
• Фенотипическая конвергенция

Mechanisms

Когда несколько генных продуктов взаимодействуют в одном и том же пути, органелле или структуре, нарушение любого из них может ухудшить общую функцию и привести к схожему фенотипу, вызывая локусную гетерогенность. Эта конвергенция объясняет, почему один клинический диагноз может соответствовать множеству причинных генов. Пигментный ретинит, рассмотренный Хартонгом и коллегами, является классическим примером, когда заболевание возникает из-за мутаций в большом количестве генов, влияющих на функцию фоторецепторов. Локусная гетерогенность исторически усложняла усилия по картированию генов заболеваний методом сцепления, поскольку объединение семей с одним и тем же диагнозом, но разными причинными локусами размывает сигнал. Концепция механизма мутаций Уилки дополняет это, показывая, что варианты разных генов могут действовать через сопоставимые функциональные пути.

Clinical relevance

Локусная гетерогенность объясняет, почему для диагностики молекулярной причины клинически определенного расстройства может потребоваться тестирование многих генов, часто с использованием генных панелей или более широкого секвенирования. Она представлена здесь для объяснения сложности взаимосвязи между заболеванием и генами и не является основанием для выбора тестов или ведения какого-либо отдельного пациента.

History

По мере картирования семей с общими диагнозами в 1980-х и 1990-х годах стало ясно, что одно клиническое расстройство может картироваться в разных хромосомных локализациях в разных семьях, что утвердило локусную гетерогенность как признанное явление. Пигментный ретинит стал ярким примером, поскольку были идентифицированы множественные причинные гены, а каталогизация серий фенотипов в OMIM сделала локусную гетерогенность стандартным аспектом в клинической генетике.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Чем локусная гетерогенность отличается от аллельной гетерогенности?

Локусная гетерогенность означает, что разные гены вызывают одно и то же расстройство; аллельная гетерогенность означает, что разные мутации в пределах одного гена вызывают его.

Почему локусная гетерогенность затрудняет картирование генов?

Если семьи с одним и тем же диагнозом на самом деле имеют разные причинные гены, их объединение в анализ сцепления смешивает сигналы от разных локусов и может затемнить истинное местоположение.