Предвзятость репрезентации в фармакогеномных исследованиях

Предвзятость репрезентации — это систематическая чрезмерная представленность одних популяций (в подавляющем большинстве случаев — людей европейского происхождения) и недостаточная представленность других в когортах, референсных базах данных и валидационных исследованиях, лежащих в основе фармакогеномики. Поскольку фармакогенетические открытия и аннотации калибруются по изучаемым популяциям, этот дисбаланс делает доказательную базу менее полной и менее надежной для недостаточно представленных групп.

Definition

Систематическое искажение фармакогеномных данных, при котором когорты для открытий, референсные панели и валидационные исследования непропорционально охватывают определенные популяции — главным образом европейского происхождения, — что приводит к получению результатов и инструментов, которые неравномерно применимы ко всему человечеству.

Scope

Эта тема документирует масштабы пробела в разнообразии в геномных и фармакогеномных исследованиях, механизмы, посредством которых он искажает результаты, и его последующие последствия для равенства. Это методологический и справочный обзор; он не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Насколько неравномерно представлены популяции в геномных и фармакогеномных исследованиях?
• Посредством каких механизмов недостаточная представленность искажает открытия, аннотации и валидацию?
• Каковы последствия пробела в разнообразии для равенства?
• Какие инициативы расширяют разнообразие геномных данных?
• Как предвзятость репрезентации взаимодействует с переносимостью генетических предикторов?

Key concepts

• Чрезмерная и недостаточная представленность
• Предвзятость отбора
• Состав референсной панели
• Переносимость (портативность) предикторов
• Интерпретация и реклассификация вариантов
• Разнообразные биобанки и консорциумы (например, TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Неравенство в отношении здоровья

Mechanisms

Предвзятость возникает на нескольких этапах. Когорты для открытий, состоящие в основном из участников европейского происхождения, выявляют варианты, распространенные в этой группе, поэтому варианты, преобладающие в других местах, с меньшей вероятностью будут обнаружены или функционально аннотированы. Референсные панели, собранные из искаженных данных, лучше импутируют и интерпретируют вариации для хорошо представленных популяций. Валидационные исследования, проведенные в тех же группах, подтверждают эффективность там, но оставляют общую применимость непроверенной в других местах. Как следствие, генетические предикторы, включая полигенные оценки, как правило, плохо переносятся на недостаточно представленные популяции, а варианты в этих популяциях чаще классифицируются как имеющие неопределенное значение. Африканские популяции, обладающие наибольшим генетическим разнообразием, особенно затронуты, потому что большая часть их вариаций просто отсутствует в евроцентричных ресурсах.

Clinical relevance

Предвзятость репрезентации имеет центральное значение для оценки того, является ли фармакогеномное открытие или инструмент надежным для данной популяции. Эта статья описывает, как возникает предвзятость и что она означает для полноты доказательств; она не является клиническим руководством и не затрагивает тестирование или лечение отдельных лиц.

Epidemiology

Аудиты полногеномных ассоциативных и геномных исследований неоднократно показывали, что участники европейского происхождения составляют подавляющее большинство среди исследуемых — значительно выше их доли в мировом населении, — в то время как африканские, латиноамериканские и многие азиатские и коренные популяции остаются заметно недопредставленными, и этот разрыв сокращается лишь медленно, несмотря на постоянное внимание.

History

Обеспокоенность по поводу отсутствия разнообразия в геномике была кристаллизована анализом Поупджоя и Фуллертона 2016 года, показавшим доминирование участников европейского происхождения, и усилена обзором Сируго и коллег 2019 года, документирующим сохранение этого разрыва. Мартин и коллеги (2019) продемонстрировали конкретный вред — худшую и потенциально увеличивающую неравенство производительность полигенных оценок в неевропейских популяциях. Инициативы, такие как программа NHLBI TOPMed, H3Africa и крупные разнообразные биобанки, возникли отчасти для устранения этого дисбаланса.

Debates

Почему пробел в разнообразии сохраняется, несмотря на внимание?

Объяснения включают укоренившуюся инфраструктуру набора, модели финансирования, историческое недоверие среди маргинализированных сообществ и методологическое удобство; комментаторы расходятся во мнениях относительно того, какие рычаги наиболее эффективно сокращают этот разрыв.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Почему важно, что большинство геномных исследований проводится в популяциях европейского происхождения?

Фармакогеномные открытия, интерпретация вариантов и прогностические инструменты калибруются по изучаемым популяциям. Когда эти популяции в основном европейского происхождения, полученные знания менее полны и менее надежны для других популяций, что способствует неравенству в отношении здоровья.

Решает ли добавление разнообразных данных проблему?

Расширение разнообразия когорт и референсных панелей необходимо и помогает, но оно должно сочетаться с аналитическими методами, которые переносятся между популяциями, и с вниманием к доверию сообщества и справедливому распределению выгод.