Наследственность, разнообразие и равенство в отношении здоровья в фармакогеномике

Эта область исследует, как генетическое разнообразие человека, наследственность и структурное неравенство формируют фармакогеномику — науку о том, как унаследованные вариации влияют на реакцию на лекарства. Поскольку фармакогенетические варианты, влияющие на метаболизм, транспорт и мишени лекарств, различаются по частоте в разных популяциях, и поскольку большинство геномных исследований проводилось на людях европейского происхождения, доказательная база является неравномерной, что поднимает вопросы о том, кто получает выгоду от прецизионной медицины.

Definition

Изучение того, как популяционная генетическая изменчивость, наследственность, а также социальные и структурные детерминанты здоровья совместно формируют генерацию, валидность и справедливое применение фармакогеномных знаний.

Scope

Эта область знакомит читателей с четырьмя взаимосвязанными темами: как частоты фармакогенетических аллелей варьируются в разных популяциях; как наследственность используется и не используется для прогнозирования реакции на лекарства; как предвзятость репрезентации в данных исследований ограничивает обобщаемость; и как внедрение может быть сделано более справедливым. Она также отличает социальные категории, такие как раса и этническая принадлежность, от генетической наследственности. Это концептуальный и справочный обзор, а не клиническое руководство.

Sub-topics

• Дозирование с учетом происхождения
• Социальное и генетическое происхождение
• Стратегии справедливого внедрения
• Популяционные различия фармакогенетических аллелей
• Предвзятость репрезентации в фармакогеномных исследованиях

Core questions

• Как частоты клинически значимых фармакогенетических аллелей различаются в разных человеческих популяциях?
• Когда генетическая наследственность добавляет информацию помимо непосредственно измеренных генотипов для прогнозирования реакции на лекарства?
• Как перепредставленность участников европейского происхождения искажает фармакогеномные данные?
• Что отличает социальные категории расы и этнической принадлежности от генетической наследственности, и почему это различие имеет значение?
• Как можно разработать фармакогеномное тестирование и внедрение, чтобы уменьшить, а не увеличить неравенство в отношении здоровья?

Key concepts

• Вариации частоты фармакогенетических аллелей
• Генетическая наследственность против расы и этнической принадлежности
• Предвзятость репрезентации в геномных базах данных
• Переносимость (портативность) генетических предикторов между популяциями
• Равенство в отношении здоровья и структурные детерминанты
• Разнообразные референтные панели
• Номенклатура аллелей Star (*) и охват популяции

Mechanisms

Фармакогенетические варианты — например, в генах цитохрома P450, которые метаболизируют многие лекарства, — возникли и дрейфовали до различных частот в разных предковых популяциях посредством мутации, отбора, дрейфа и миграции. В результате вариант, распространенный в одной популяции, может быть редким или отсутствовать в другой, а тестовая панель, оптимизированная для одной популяции, может пропустить функционально важные аллели в другой. Генетическая наследственность может служить прокси для этой базовой структуры частот аллелей, но она является грубой; непосредственно измеренные генотипы более информативны, когда доступны. Предвзятость репрезентации возникает, когда когорты для открытия, референтные базы данных и валидационные исследования непропорционально привлекают участников европейского происхождения, так что функциональные аннотации аллелей и прогностические модели калибруются в основном для этой группы и плохо переносятся на другие.

Clinical relevance

Понимание наследственности и разнообразия имеет центральное значение для оценки применимости фармакогеномных данных к данной популяции пациентов и для предвидения того, где текущие знания могут быть неполными. Эта статья описывает, как формируется доказательная база и где находятся ее пробелы; она не предоставляет рекомендаций по дозировке, тестированию или лечению, которые относятся к проверенным клиническим рекомендациям и компетенции квалифицированных специалистов.

Epidemiology

Повторные аудиты полногеномных ассоциативных и фармакогеномных исследований показали, что участники европейского происхождения значительно перепредставлены по сравнению с их долей в мировом населении, в то время как африканские, коренные американские и многие азиатские и смешанные популяции недопредставлены. Этот перекос распространяется на фармакогеномные базы данных и на популяции, в которых были валидированы прогностические модели.

History

Ранняя фармакогенетика отмечала популяционные различия в метаболизме лекарств в середине XX века, но крупномасштабное документирование того, насколько неравномерно геномные исследования охватывали человечество, появилось позже. Комментарии Поупджоя и Фуллертона (2016) и Сируго с коллегами (2019) кристаллизовали обеспокоенность по поводу отсутствия разнообразия в этой области, а работа Мартина с коллегами (2019) показала, как предикторы, построенные в основном на европейских когортах, могут работать хуже — и потенциально увеличивать неравенство — в других популяциях. Параллельно ученые, такие как Боррелл с коллегами (2021), призывали эту область разграничить социальные категории расы от генетической наследственности.

Debates

Следует ли когда-либо использовать расу или этническую принадлежность в фармакогеномном прогнозировании?

Некоторые утверждают, что социальные категории могут служить несовершенными прокси для частот аллелей, когда генотипирование недоступно; другие предупреждают, что это смешивает социальные и биологические конструкты, внедряет предвзятость и должно быть заменено прямым генетическим измерением и вниманием к структурным детерминантам.

Как лучше всего преодолеть разрыв в разнообразии?

Подходы варьируются от расширения набора недопредставленных популяций и создания разнообразных референтных панелей до изменения аналитических методов, чтобы предикторы лучше переносились, с дебатами о приоритетах, финансировании и доверии сообщества.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Почему наследственность важна для реакции на лекарства?

Варианты, влияющие на то, как организм обрабатывает лекарства или реагирует на них, встречаются с разной частотой в разных предковых популяциях, поэтому актуальность данного фармакогенетического открытия может варьироваться в зависимости от популяции. Наследственность является грубым прокси для этой базовой вариации; измеренные генотипы более точны.

Является ли генетическая наследственность тем же самым, что и раса?

Нет. Генетическая наследственность описывает измеримое общее происхождение и паттерны частот аллелей, в то время как раса и этническая принадлежность являются социальными категориями. Они коррелируют, но не эквивалентны, и их взаимозаменяемое использование может привести к предвзятости.