Инактивация и деградация ферментов

Инактивация и деградация ферментов — это процессы, посредством которых клетка прекращает активность фермента либо путем потери его функционального состояния, либо путем его физического разрушения. Вместе с синтезом, регулируемая деградация устанавливает стационарное количество каждого фермента и обеспечивает более медленный, но решающий уровень контроля, помимо обратимого ингибирования.

Definition

Инактивация фермента — это потеря каталитической функции фермента в результате денатурации, ковалентной модификации или повреждения; деградация фермента — это регулируемое протеолитическое разрушение белка фермента, которое снижает его клеточную концентрацию.

Scope

Статья охватывает потерю активности в результате денатурации и ковалентной модификации, а также регулируемый оборот ферментов внутриклеточными протеолитическими системами, главным образом убиквитин-протеасомным путем. Это биохимический справочник, а не клиническое руководство.

Core questions

• Что отличает потерю активности (инактивацию) от физического разрушения (деградации)?
• Как клетка избирательно помечает определенные ферменты для деградации?
• Как регулируемый оборот устанавливает количество фермента, присутствующего в стационарном состоянии?

Key concepts

• Инактивация против деградации
• Денатурация и ковалентное повреждение
• Мечение убиквитином
• 26S-протеасома
• Период полураспада и оборот ферментов
• Стационарная концентрация фермента

Key theories

Убиквитин-протеасомная система селективной деградации

Белки, предназначенные для разрушения, ковалентно помечаются цепями убиквитина каскадом активирующих, конъюгирующих ферментов и лигаз, затем распознаются и деградируют 26S-протеасомой; это обеспечивает селективный, регулируемый контроль клеточных уровней ферментов.

Mechanisms

Фермент может терять активность, не разрушаясь, например, в результате денатурации, окисления или ковалентной модификации в активном центре, причем последнее совпадает с необратимым ингибированием (Kitz & Wilson, 1962). В отличие от этого, регулируемая деградация удаляет сам белок фермента: у эукариот основным путем является убиквитин-протеасомная система, в которой каскад ферментов E1-активаторов, E2-конъюгирующих ферментов и E3-лигаз присоединяет цепи убиквитина к мишени, помечая ее для распознавания и гидролиза 26S-протеасомой (Hershko & Ciechanover, 1998; Glickman & Ciechanover, 2002). Поскольку стационарный уровень фермента отражает баланс синтеза и деградации, контроль его периода полураспада является мощным средством регулирования активности в течение минут или часов (Cornish-Bowden, 2012).

Clinical relevance

Регулируемая деградация белков управляет количеством многих ферментов и регуляторных белков, а убиквитин-протеасомный путь является мишенью для существующих и разрабатываемых терапевтических стратегий; понимание оборота проясняет, почему количество фермента, а не только его активность, может быть контрольной точкой (Glickman & Ciechanover, 2002). Эта статья описывает биологию для справки и образования и не содержит рекомендаций по лечению.

History

Хотя потеря активности ферментов в результате денатурации и ковалентного повреждения была давно признана, молекулярная основа регулируемой, селективной деградации белков возникла из работ по убиквитиновой системе в конце двадцатого века, всесторонне рассмотренных Хершко и Цихановером в 1998 году (Hershko & Ciechanover, 1998) и Гликманом и Цихановером в 2002 году (Glickman & Ciechanover, 2002). Это установило деградацию как целенаправленный регуляторный процесс, а не просто утилизацию.

Key figures

• Avram Hershko
• Aaron Ciechanover
• Michael H. Glickman
• Irwin B. Wilson

Seminal works

• hershko-ciechanover-1998
• glickman-ciechanover-2002

Frequently asked questions

В чем разница между инактивацией фермента и деградацией фермента?

Инактивация — это потеря каталитической функции, при этом белок может все еще присутствовать (например, в результате денатурации или ковалентной модификации); деградация — это фактическое расщепление белка фермента, что уменьшает его количество в клетке.

Как клетка выбирает, какие ферменты деградировать?

Целевые белки избирательно помечаются цепями убиквитина специфическими ферментами-лигазами, и этот маркер распознается 26S-протеасомой, которая затем деградирует помеченный белок.