Ковалентная модификация ферментов

Ковалентная модификация ферментов — это регуляция активности ферментов путем образования или разрыва ковалентных связей на ферменте, таких как присоединение химических групп или расщепление полипептидной цепи. В отличие от нековалентного связывания аллостерических эффекторов, эти изменения осуществляются и отменяются другими ферментами и могут сохраняться до тех пор, пока они активно не будут отменены, обеспечивая прочный уровень контроля.

Definition

Ковалентная модификация ферментов — это регуляция фермента посредством ферментативно-катализируемого образования или расщепления ковалентных связей на самом ферменте, включая обратимое присоединение химических групп, конъюгацию полипептидных модификаторов, таких как убиквитин, и необратимое протеолитическое расщепление неактивных предшественников.

Scope

Эта статья охватывает основные формы ковалентного контроля: обратимый перенос групп, такой как фосфорилирование, присоединение более крупных модификаторов, таких как убиквитин, и необратимую протеолитическую активацию зимогенов. Она рассматривает их как регуляторные механизмы в энзимологии и не содержит клинических или фармакологических рекомендаций.

Core questions

• Чем ковалентная модификация отличается от нековалентного аллостерического контроля?
• Какие модификации обратимы, а какие по существу односторонние?
• Как протеолитическое расщепление превращает неактивный зимоген в активный фермент?
• Как маркировка фермента убиквитином контролирует его активность и время жизни?

Key concepts

• Обратимый перенос групп (например, фосфорилирование, ацетилирование)
• Взаимопревращающиеся формы ферментов
• Убиквитинирование и другие полипептидные модификаторы
• Протеолитическая активация зимогенов
• Необратимая против обратимой модификации
• Регулируемая деградация белков

Mechanisms

Ковалентный контроль осуществляется посредством нескольких различных химических процессов. Обратимый перенос групп, прототипом которого является фосфорилирование, добавляет небольшие химические группы, которые могут быть удалены противоположным ферментом, позволяя одному и тому же белку циклически переходить между активной и неактивной формами. Могут также конъюгироваться более крупные модификаторы: убиквитин присоединяется к целевым белкам через каскад активирующих, конъюгирующих и лигазных ферментов, помечая цель для изменения активности, локализации или деградации протеасомой. Отдельный, по существу необратимый режим — это протеолитическая активация, при которой неактивный предшественник (зимоген) расщепляется в определенных местах для образования активного фермента; поскольку связь разрывается, этот переключатель является односторонним и используется там, где необходима решительная, необратимая активация, как в случае пищеварительных ферментов и свертывания крови. В совокупности эти ковалентные механизмы обеспечивают клеткам контроль, который варьируется от быстро обратимого до постоянного.

Clinical relevance

Ковалентные модификации, такие как убиквитинирование и активация зимогенов, играют центральную роль в таких процессах, как обновление белков, пищеварение и коагуляция, что делает эту тему фундаментальной для биохимии в медицине. Эта статья описывает эти механизмы для справки и не является основой для принятия решений о диагностике или лечении.

History

Идея о том, что ферменты существуют в взаимопревращающихся ковалентно модифицированных формах, возникла из открытия обратимого фосфорилирования Кребсом и Фишером и была обобщена в обзоре Кребса и Биво 1979 года. Параллельно, выяснение убиквитин-протеасомной системы в конце двадцатого века выявило отдельный механизм ковалентной маркировки, рассмотренный Пикартом, а затем Чжэном и Шабеком, который контролирует количество ферментов посредством регулируемой деградации. Протеолитическая активация зимогенов была признана ранее при изучении пищеварительных и свертывающих ферментов, завершая картину ковалентного контроля.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Cecile Pickart
• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• pickart-2001
• zheng-shabek-2017

Frequently asked questions

Всегда ли ковалентная модификация ферментов обратима?

Нет. Перенос групп, такой как фосфорилирование, обратим, но протеолитическая активация зимогена разрывает пептидную связь и по существу необратима.

Что такое зимоген?

Зимоген — это неактивный предшественник фермента, который становится активным только после специфического ковалентного расщепления части его полипептидной цепи.