Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия возникают, когда два препарата действуют на один и тот же рецептор, путь или физиологическую систему, так что их комбинированный эффект отличается от действия каждого препарата в отдельности, даже если ни один из них не изменяет концентрацию другого. Результат может быть аддитивным, синергическим или антагонистическим, и это является основной причиной того, почему некоторые комбинации усиливают токсичность или ослабляют желаемый эффект. Эта тема охватывает, как возникают такие взаимодействия и как они классифицируются.

Definition

Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие — это взаимодействие, при котором два препарата, действующие на один и тот же рецептор, путь или физиологическую систему, вызывают комбинированный эффект (аддитивный, синергический или антагонистический), который отличается от их индивидуальных эффектов, без изменения концентрации препаратов.

Scope

Тема охватывает аддитивные, синергические и антагонистические взаимодействия на общих мишенях или нижележащих системах, включая иллюстративные паттерны, такие как комбинированные серотонинергические, седативные или удлиняющие интервал QT эффекты, а также различие с фармакокинетическими взаимодействиями. Она представлена как механистическое справочное знание, а не как руководство по назначению препаратов.

Core questions

• Чем аддитивные, синергические и антагонистические взаимодействия отличаются по механизму и эффекту?
• Какие общие мишени и системы (например, серотонинергические, седативные, реполяризация сердца) чаще всего вызывают клинически значимые взаимодействия?
• Как фармакодинамические взаимодействия отличаются от фармакокинетических?
• Как оценивается тяжесть фармакодинамического взаимодействия?

Key concepts

• Аддитивный эффект
• Синергизм
• Антагонизм
• Общий рецептор или путь
• Избыток серотонина
• Аддитивное угнетение центральной нервной системы
• Аддитивное удлинение интервала QT
• Терапевтическое против нежелательного взаимодействия

Mechanisms

При фармакодинамическом взаимодействии препараты не изменяют экспозицию друг друга; вместо этого их эффекты объединяются в общем месте действия или через сходящуюся физиологию. Когда эффекты суммируются в одном направлении, результат является аддитивным или, если он больше суммы, синергическим — например, два серотонинергических препарата могут вызвать избыток серотонина и привести к серотониновому синдрому, а несколько седативных средств вместе могут углубить угнетение центральной нервной системы. Когда эффекты противоположны, результатом является антагонизм, который может быть использован в терапевтических целях (как в случае антагониста рецептора, обращающего действие агониста) или может подорвать желаемый эффект. Та же конвергенция лежит в основе аддитивного удлинения реполяризации сердца при комбинировании нескольких препаратов, удлиняющих интервал QT. Поскольку эти взаимодействия действуют на ответ, а не на концентрацию, они предсказываются на основе фармакологии каждого препарата, а не на основе метаболических данных.

Clinical relevance

Фармакодинамические взаимодействия объясняют многие предупреждения о аддитивной токсичности и сниженной эффективности, встречающиеся на практике, и распознавание общего механизма проясняет, почему определенные комбинации вызывают опасения. Данная статья объясняет механизм и классификацию таких взаимодействий для справки и не предоставляет рекомендаций по дозированию или индивидуальному ведению пациентов.

Evidence & guidelines

Доказательства получены из механистической фармакологии, серий случаев и отчетов о комбинированной токсичности, а также обсервационных исследований и исследований случай-контроль, связывающих конкретные комбинации с вредом. Здесь эти доказательства суммированы для объяснения механизма, а не для прямого руководства терапией.

History

Концепция аддитивного, синергического и антагонистического действия лекарств давно установлена в фармакологии, но ее клиническая значимость для безопасности лекарств стала более очевидной по мере того, как были охарактеризованы узнаваемые синдромы комбинированной токсичности — такие как серотониновый синдром — и по мере того, как классификации нежелательных лекарственных реакций формализовали различие между взаимодействиями, основанными на концентрации, и взаимодействиями, основанными на ответе.

Key figures

• Jeffrey K. Aronson
• Edward W. Boyer
• David N. Juurlink

Seminal works

• edwards-2000
• boyer-2005

Frequently asked questions

Чем фармакодинамическое взаимодействие отличается от фармакокинетического?

Фармакокинетическое взаимодействие изменяет количество присутствующего препарата, влияя на его метаболизм, тогда как фармакодинамическое взаимодействие оставляет концентрации неизменными и вместо этого изменяет ответ, поскольку препараты действуют на одну и ту же мишень или физиологическую систему.

Всегда ли фармакодинамические взаимодействия вредны?

Нет. Антагонистические взаимодействия используются в терапевтических целях, например, когда антагонист обращает действие агониста, а синергия иногда предназначается для повышения эффективности; взаимодействие становится проблемой безопасности, когда комбинированный эффект является чрезмерным или нежелательным.