Синергия и фармакодинамический антагонизм

Синергия и фармакодинамический антагонизм описывают два противоположных полюса взаимодействия лекарственных средств на участке действия: комбинация является синергетической, когда ее эффект превышает то, что лекарства произвели бы простым сложением, и антагонистической, когда одно лекарство уменьшает или полностью устраняет эффект другого. Оба понятия определяются относительно эталона отсутствия взаимодействия, поэтому название взаимодействия зависит от модели, используемой для прогнозирования аддитивной базовой линии.

Definition

Синергия — это комбинированный эффект лекарственных средств, превышающий предсказанный для отдельных лекарств аддитивной референсной моделью; фармакодинамический антагонизм — это комбинированный эффект, меньший, чем предсказанный, вплоть до полного прекращения действия одного лекарства, возникающий в месте действия, а не из-за изменения концентрации лекарства.

Scope

Эта тема охватывает определение, классификацию и количественную оценку синергии (супрааддитивности) и фармакодинамического антагонизма (инфрааддитивности или полного обратного действия). В ней рассматриваются изобoлографические методы и методы индекса комбинации, используемые для их обнаружения, а также основные формы антагонизма (конкурентный/рецепторный, физиологический/функциональный и химический). Тема рассматривает эти понятия как количественные фармакологические концепции; она не рекомендует конкретные комбинации лекарств или дозы.

Core questions

• Какой эталон определяет границу между синергией, аддитивностью и антагонизмом?
• Как изобoлограмма визуализирует супра- и инфрааддитивные комбинации?
• Что такое индекс комбинации и как он интерпретируется?
• Каковы различные механизмы антагонизма (конкурентный, физиологический, химический)?
• Почему одна и та же комбинация может быть обозначена по-разному в разных референсных моделях?

Key concepts

• Супрааддитивность (синергия)
• Инфрааддитивность и обратное действие (антагонизм)
• Линия аддитивности
• Индекс взаимодействия
• Конкурентный (рецепторный) антагонизм
• Физиологический (функциональный) антагонизм
• Химический антагонизм

Key theories

Изоболографический анализ

Построение графика доз двух лекарств, которые вместе производят фиксированный эффект; точки ниже линии аддитивности указывают на синергию, а точки выше — на антагонизм, что обеспечивает классический графический тест на отклонение от дозовой аддитивности.

Индекс комбинации (медианный эффект)

Индекс Чоу и Талалая количественно определяет взаимодействие по всей кривой доза-ответ: значения ниже единицы указывают на синергизм, около единицы — на аддитивность, а выше единицы — на антагонизм.

Mechanisms

Синергия и антагонизм оцениваются путем сравнения наблюдаемого комбинированного эффекта с предсказанным аддитивным эффектом. Изоболограмма отображает для фиксированного уровня ответа пары доз, которые его достигают; комбинация, попадающая внутрь линии аддитивности, достигает эффекта при более низкой общей дозе, чем предсказывает аддитивность (синергия), а комбинация, попадающая вне ее, требует большей дозы (антагонизм). Индекс взаимодействия сводит это к одному числу. Антагонизм сам по себе имеет различные механизмы: конкурентный антагонизм, когда два лекарства конкурируют за один и тот же рецептор; физиологический или функциональный антагонизм, когда лекарства действуют через различные системы для получения противоположных эффектов; и химический антагонизм, когда одно вещество непосредственно инактивирует другое. Количественный анализ конкурентного антагонизма по Шильду (совместно с Арунлакшаной, 1959) лежит в основе случая на уровне рецепторов.

Clinical relevance

Является ли комбинация синергетической или антагонистической, определяет, как интерпретируются данные о комбинации, как для предполагаемой пользы, так и для нежелательного усиления побочных эффектов. Эта статья объясняет, как выводятся эти обозначения, и предназначена в качестве концептуального справочника; она не предоставляет рекомендаций по комбинациям, дозировкам или лечению для отдельных лиц.

Evidence & guidelines

Доказательная база в основном методологическая. Работы Таллариды по изоболографии и индексу взаимодействия (1995, 2011, 2012) и концепция индекса комбинации Чоу (2006) определяют, как количественно оцениваются синергия и антагонизм, в то время как Арунлакшана и Шильд (1959) установили анализ конкурентного антагонизма. Это скорее справочные методы, чем клинические рекомендации.

History

Графическая идея аддитивных изобoл восходит к работам Лоуэ в начале XX века по комбинациям лекарственных средств. Шильд и Арунлакшана (1959) формализовали конкурентный антагонизм. Талларида пересмотрел и статистически обосновал изобoлу в 1990-х и 2000-х годах, а подход Чоу и Талалая с использованием медианного эффекта/индекса комбинации обобщил анализ по всему диапазону доза-ответ.

Debates

Аддитивность Лоуэ против независимости Блисса как базовой линии синергии

Две модели могут классифицировать одни и те же данные как синергетические, аддитивные или антагонистические в зависимости от выбранной модели; выбор подходящего эталона (общий или независимый механизм) является центральным методологическим спором в оценке синергии.

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

В чем разница между синергией и аддитивным эффектом?

Аддитивная комбинация производит точно такой эффект, который предсказывается референсной моделью без взаимодействия; синергетическая комбинация производит больше, чем это предсказание. Таким образом, синергия определяется относительно аддитивности и превышает ее.

Является ли фармакодинамический антагонизм тем же самым, что и конкурентный антагонист?

Конкурентный (рецепторный) антагонизм является одним из механизмов фармакодинамического антагонизма, но более широкая категория также включает физиологический/функциональный антагонизм (противоположные эффекты через разные пути) и химический антагонизм (прямая инактивация).