Развитие, активация Т-клеток и MHC-рестрикция

Т-лимфоциты развиваются в тимусе, где предшественники рекомбинируют гены своих Т-клеточных рецепторов и проходят строгий процесс селекции, который сохраняет полезные специфичности и удаляет опасно самореактивные. Зрелые Т-клетки распознают антиген только в виде пептидов, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) — феномен MHC-рестрикции — и активируются, когда это распознавание сопровождается костимулирующими сигналами от антигенпрезентирующих клеток.

Definition

Развитие Т-клеток — это тимическая дифференцировка лимфоидных предшественников в зрелые CD4 и CD8 Т-клетки посредством рекомбинации генов Т-клеточных рецепторов и селекции; MHC-рестрикция — это требование, чтобы Т-клеточный рецептор распознавал антигенный пептид, связанный с собственной молекулой MHC; а активация — это процесс, при котором распознавание антигена плюс костимуляция побуждает наивную Т-клетку к пролиферации и дифференцировке.

Scope

Эта тема охватывает тимическое развитие Т-клеток, положительную и отрицательную селекцию, основу MHC-рестрикции и сигнальную логику активации Т-клеток, включая требование костимуляции. Это механистическая справочная статья в рамках адаптивного иммунитета и не затрагивает вопросы диагностики или лечения.

Core questions

• Как тимус формирует Т-клеточный репертуар, который является одновременно полезным и самотолерантным?
• Что отличает положительную селекцию от отрицательной?
• Почему Т-клетки распознают антиген только в контексте молекул MHC?
• Какие сигналы необходимы для активации наивной Т-клетки, и почему необходима костимуляция?

Key concepts

• Тимическая положительная селекция
• Тимическая отрицательная селекция (клональная делеция)
• Двойные позитивные и одинарные позитивные тимоциты
• Приверженность к линии CD4 и CD8
• MHC класса I и класса II рестрикция
• Сигнализация Т-клеточного рецептора
• Костимуляция (сигнал 2) и двухсигнальная модель
• Центральная толерантность

Key theories

MHC-рестрикция

Распознавание антигена Т-клетками ограничено пептидом, представленным собственными молекулами MHC, как показали Цинкернагель и Доэрти, что объясняет, почему Т-клеточный рецептор совместно распознает пептид и MHC.

Mechanisms

Предшественники, происходящие из костного мозга, попадают в тимус и рекомбинируют гены Т-клеточных рецепторов, генерируя двойные позитивные тимоциты, экспрессирующие как CD4, так и CD8. Положительная селекция сохраняет тимоциты, рецепторы которых связывают собственные MHC с соответствующим сродством, обеспечивая MHC-рестрикцию и направляя приверженность к линии CD4 (MHC класса II-рестриктированные) или CD8 (MHC класса I-рестриктированные); отрицательная селекция удаляет тимоциты, рецепторы которых слишком сильно связывают собственный пептид-MHC, обеспечивая центральную толерантность [klein-2014]. Зрелые наивные Т-клетки циркулируют и распознают пептид-MHC на антигенпрезентирующих клетках через Т-клеточный рецептор; продуктивная активация требует второго, костимулирующего сигнала (например, через CD28), при этом цитокины обеспечивают третий сигнал, который формирует дифференцировку. Без костимуляции распознавание антигена, как правило, приводит к анергии, а не к полному ответу [smith-garvin-2009][janeway-textbook].

Clinical relevance

Эти механизмы лежат в основе отторжения трансплантата, Т-клеточных иммунодефицитов, некоторых аутоиммунных заболеваний и обоснования терапий, направленных на костимуляцию или Т-клеточную сигнализацию. Содержание предоставляется для концептуального ознакомления и образования и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Признание того, что Т-клетки видят антиген только вместе с собственными MHC, было установлено Цинкернагелем и Доэрти в 1974 году и отмечено Нобелевской премией в 1996 году. Последующая работа по тимической селекции прояснила, как положительная и отрицательная селекция вместе формируют саморестриктированный, самотолерантный репертуар, а двухсигнальная модель формализовала требование костимуляции при активации Т-клеток [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014].

Debates

Какой порог аффинности разделяет положительную и отрицательную селекцию?

Исход селекции зависит от силы и качества сигнализации Т-клеточного рецептора во время тимического развития, но точная количественная граница между селектирующими и удаляющими сигналами остается областью активных исследований.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Harald von Boehmer
• Kristin Hogquist
• Ludger Klein

Seminal works

• zinkernagel-doherty-1974
• klein-2014
• smith-garvin-2009

Frequently asked questions

Что означает MHC-рестрикция?

Это означает, что рецептор Т-клетки распознает чужеродный пептид только тогда, когда этот пептид представлен собственными молекулами MHC организма, поэтому рецептор эффективно совместно распознает пептид и собственные MHC.

Почему для активации Т-клеток нужны два сигнала?

Распознавание пептида-MHC обеспечивает специфичность (сигнал один), но для полной активации также требуется костимулирующий сигнал (сигнал два); распознавание антигена без костимуляции, как правило, инактивирует Т-клетку, помогая предотвратить неадекватные реакции на собственные антигены.