Генетическая пенетрантность и экспрессивность

Пенетрантность и экспрессивность описывают два способа, которыми генотип может не соответствовать фенотипу. Пенетрантность — это доля индивидуумов, несущих ассоциированный с заболеванием вариант, которые фактически проявляют какой-либо признак, в то время как экспрессивность — это степень тяжести или форма проявления признака среди тех, кто затронут. Вместе они объясняют большую часть изменчивости, наблюдаемой даже при классических моногенных заболеваниях.

Definition

Пенетрантность — это доля индивидуумов с данным генотипом, которые вообще экспрессируют ассоциированный фенотип; экспрессивность — это диапазон тяжести или качественная форма фенотипа среди тех, у кого он экспрессируется.

Scope

Статья разграничивает пенетрантность (по принципу «все или ничего» на популяционном уровне) и экспрессивность (степень и характер проявления у затронутых индивидуумов), рассматривает молекулярные и контекстуальные факторы, которые их модифицируют — гены-модификаторы, окружающая среда, возраст, пол и аллельные различия — и отмечает последствия для интерпретации взаимосвязей генотип-фенотип. Это концептуальный справочный материал, а не руководство по прогнозированию исхода для отдельного человека.

Core questions

• В чем разница между сниженной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, и почему это различие важно?
• Какие факторы приводят к тому, что один и тот же вариант вызывает фенотип у одного носителя, но не у другого?
• Как оценки пенетрантности влияют на интерпретацию генетического варианта?

Key concepts

• Полная и неполная (сниженная) пенетрантность
• Возраст-зависимая пенетрантность
• Вариабельная экспрессивность
• Гены-модификаторы
• Влияние окружающей среды и стохастические факторы
• Пол-зависимая и пол-ограниченная экспрессия
• Корреляция генотип-фенотип

Mechanisms

Сниженная пенетрантность и вариабельная экспрессивность возникают потому, что фенотип редко является результатом действия одного варианта в изоляции. Модифицирующие локусы в других частях генома могут буферировать или усиливать эффект первичного варианта; воздействия окружающей среды, возраст, пол и стохастические события развития дополнительно формируют, проявляется ли признак и как именно. Специфический аллель также имеет значение — различные варианты в одном и том же гене могут отличаться по тяжести — и второй аллель, эпигенетическое состояние и соматические события могут вносить свой вклад. Поскольку эти влияния накапливаются, носители идентичного патогенного варианта могут варьироваться от незатронутых (непенетрантных) до легко или тяжело затронутых, и пенетрантность часто зависит от возраста, увеличиваясь по мере старения носителей.

Clinical relevance

Пенетрантность и экспрессивность имеют центральное значение для интерпретации того, что означает генетический вариант, поскольку вариант, обнаруженный у здорового человека, может быть неполно пенетрантным, а не доброкачественным. Популяционное секвенирование неселектированных взрослых показывает, что некоторые носители вариантов в генах заболеваний остаются незатронутыми, что подчеркивает, что генотип не всегда предсказывает фенотип. Эта статья описывает концепции для справки и не предоставляет индивидуальных прогностических оценок, которые требуют формальной клинической оценки.

Epidemiology

Оценки пенетрантности, полученные из клинически отобранных семей, как правило, выше, чем те, которые наблюдаются, когда те же варианты обнаруживаются в неселектированных популяциях, поскольку затронутые семьи идентифицируются по их затронутым членам. Крупные биобанковские и экзомные исследования, которые отбирают индивидуумов независимо от статуса заболевания, выявляют более низкую кажущуюся пенетрантность для нескольких вариантов после снижения систематической ошибки отбора.

History

Термины «пенетрантность» и «экспрессивность» были введены в 1920-х годах (обычно приписываются Оскару Фогту), чтобы отразить наблюдение, что генотипы не всегда приводили к ожидаемому фенотипу. Эти концепции становились все более важными по мере того, как молекулярная генетика связывала специфические варианты с расстройствами и выявляла, что один и тот же вариант может вести себя по-разному у разных индивидуумов; более поздние полногеномные исследования обострили понимание того, что отбор сильно влияет на оценки пенетрантности.

Debates

Как следует оценивать и сообщать пенетрантность для варианта?

Пенетрантность, полученная из затронутых семей, систематически выше, чем пенетрантность, наблюдаемая в неселектированных популяциях, из-за систематической ошибки отбора, поэтому соответствующая оценка зависит от популяции и цели ее использования; согласование семейных и популяционных оценок остается активной методологической проблемой.

Key figures

• Oskar Vogt
• David N. Cooper

Seminal works

• cooper-2013
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

В чем разница между пенетрантностью и экспрессивностью?

Пенетрантность — это проявление признака у носителя варианта (мера по принципу «все или ничего» на популяционном уровне), в то время как экспрессивность — это степень тяжести или форма проявления признака после его появления; вариант может быть высоко пенетрантным, но при этом сильно варьировать по экспрессивности.

Почему человек может быть носителем ассоциированного с заболеванием варианта, но оставаться здоровым?

Из-за неполной пенетрантности — гены-модификаторы, окружающая среда, возраст, пол и случайные факторы могут сочетаться таким образом, что вариант не вызывает обнаруживаемого фенотипа у данного индивидуума; именно поэтому вариант, обнаруженный у незатронутого человека, не является автоматически доброкачественным.