Аутосомно-доминантное наследование

Аутосомно-доминантное наследование — это менделевский тип наследования, при котором одной измененной копии гена на аутосоме (неполовой хромосоме) достаточно для проявления признака или расстройства. Пораженные индивидуумы обычно гетерозиготны, и в среднем половина их детей наследует вариант, что приводит к характерной «вертикальной» передаче, наблюдаемой в родословной на протяжении последовательных поколений.

Definition

Аутосомно-доминантное наследование — это передача признака, определяемого одной копией аллеля в аутосомном локусе, при которой гетерозиготные индивидуумы поражены и в среднем передают аллель половине своего потомства независимо от пола.

Scope

Статья охватывает поведение доминантных аутосомных аллелей, ожидаемые особенности родословной и вероятности повторения, а также молекулярные причины, по которым одной мутантной аллели может быть достаточно (такие как гаплонедостаточность или доминантно-негативные и gain-of-function эффекты). В ней также отмечаются усложняющие явления — новые мутации, мозаицизм и сниженная пенетрантность — которые приводят к отклонению реальных родословных от книжной схемы. Это концептуальный справочник, а не клиническая консультация.

Core questions

• Какие особенности родословной отличают аутосомно-доминантный тип от рецессивного или Х-сцепленного?
• Почему одной измененной аллели достаточно для проявления фенотипа, и посредством каких молекулярных механизмов?
• Как новые мутации, мозаицизм и неполная пенетрантность усложняют ожидаемый доминантный тип наследования?

Key concepts

• Гетерозиготные пораженные индивидуумы
• Вертикальная (из поколения в поколение) передача
• Равная передача обоим полам
• Гаплонедостаточность
• Доминантно-негативный эффект
• Мутация с усилением функции (gain-of-function)
• De novo мутация и родительский мозаицизм
• Передача от мужчины к мужчине (исключает Х-сцепление)

Mechanisms

Доминантный фенотип проявляется, когда одна мутантная аллель нарушает функцию, несмотря на наличие нормальной аллели на гомологичной хромосоме. Это может происходить через гаплонедостаточность (одной функциональной копии недостаточно для производства достаточного количества генного продукта), доминантно-негативный эффект (аномальный продукт интерферирует с нормальным, что часто встречается у мультимерных белков) или усиление функции (измененный продукт приобретает новую или конститутивную активность). Поскольку локус является аутосомным, мужчины и женщины поражаются в равной степени, и пораженный родитель передает аллель каждому ребенку с вероятностью 50%; передача от мужчины к мужчине, которая невозможна для Х-сцепленных признаков, является полезным подтверждающим признаком. Многие доминантные расстройства также возникают как de novo мутации, и кажущееся пропускание поколений может отражать сниженную пенетрантность, а не отсутствие наследования.

Clinical relevance

Выявление доминантного типа наследования определяет подход к оценке риска повторения в семье и указывает на то, что родственники первой степени родства пораженного индивидуума могут иметь тот же вариант. Этот материал описывает концепцию наследования для справки; он не предоставляет индивидуальных данных о риске, рекомендаций по тестированию или консультированию, которые требуют формальной клинико-генетической оценки.

Epidemiology

Доминантные расстройства по отдельности редки, но в совокупности многочисленны в каталоге менделевских состояний. Заметной особенностью является то, что значительная часть случаев некоторых тяжелых доминантных расстройств возникает из-за новых мутаций у пораженного индивидуума, поэтому пораженный ребенок может иметь не пораженных родителей.

History

Различие между доминантным и рецессивным признаками берет начало в скрещиваниях Менделя 1866 года, в которых один признак маскировал другой у гетерозигот. С повторным открытием работы Менделя и каталогизацией фенотипов человека на протяжении двадцатого века, аутосомно-доминантная передача стала одним из стандартных способов наследования, зарегистрированных для тысяч моногенных состояний.

Key figures

• Gregor Mendel
• Victor McKusick

Seminal works

• mendel-1866
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Если расстройство является аутосомно-доминантным, какова вероятность того, что пораженный родитель передаст его ребенку?

Для гетерозиготного пораженного родителя каждый ребенок имеет в среднем 50% шанс унаследовать аллель, и этот шанс одинаков для сыновей и дочерей, поскольку локус находится на аутосоме; пенетрантность и другие факторы затем влияют на то, будет ли носитель клинически поражен.

Может ли ребенок иметь аутосомно-доминантное расстройство, если ни один из родителей не поражен?

Да — это обычно отражает de novo (новую) мутацию, возникающую в яйцеклетке, сперматозоиде или на ранней стадии эмбрионального развития, и реже — гонадный мозаицизм у родителей или сниженную пенетрантность у одного из родителей.