Репликация и обновление митохондриальной ДНК

Митохондриальная ДНК непрерывно копируется и деградирует независимо от ядерного клеточного цикла с помощью специализированного набора митохондриальных ферментов. Эта «расслабленная», непрерывная репликация и обновление поддерживают количество копий мтДНК в клетке и объясняют, почему мутантные и дикие геномы могут со временем изменять свою пропорцию даже в неделящихся клетках.

Definition

Репликация и обновление митохондриальной ДНК — это непрерывное, независимое от клеточного цикла копирование и деградация мтДНК, осуществляемые митохондриальными белками репликации и поддержания, которые поддерживают и регулируют количество молекул мтДНК в клетке.

Scope

Эта тема охватывает механизмы репликации и поддержания митохондриального генома: контрольную область как место происхождения репликации и промоторов, основной аппарат репликации (мтДНК-полимераза, хеликаза и белки, связывающие одноцепочечную ДНК), концепцию «расслабленной» репликации, не связанной с клеточным циклом, и непрерывное обновление, регулирующее количество копий. Она не охватывает содержание генов генома (родственная структурная тема) или последствия ошибок репликации как причины заболеваний (тема мутаций), за исключением упоминаний.

Core questions

• Как реплицируется митохондриальная ДНК и где начинаются репликация и транскрипция?
• Какие белки составляют митохондриальный аппарат репликации?
• Что означает «расслабленная» репликация и чем она отличается от репликации ядерной ДНК?
• Как поддерживается количество копий мтДНК посредством непрерывного обновления?
• Почему независимая от клеточного цикла репликация позволяет гетероплазмии изменяться со временем?

Key concepts

• Области происхождения и промоторы контрольной области (D-петли)
• «Расслабленная» репликация, не связанная с клеточным циклом
• Митохондриальная ДНК-полимераза гамма (POLG)
• Хеликаза TWINKLE и митохондриальный белок, связывающий одноцепочечную ДНК
• Непрерывный синтез и деградация (обновление)
• Регуляция количества копий мтДНК
• Репликативная сегрегация геномов

Mechanisms

Репликация мтДНК животных начинается в некодирующей контрольной области и осуществляется небольшим специализированным аппаратом, а не ядерным аппаратом репликации: митохондриальная ДНК-полимераза гамма синтезирует новые цепи, хеликаза (TWINKLE) раскручивает матрицу, а белок, связывающий одноцепочечную ДНК, стабилизирует экспонированную цепь, при этом транскрипция поставляет праймеры (Clayton, 1982; Gustafsson и коллеги, 2016). Полная последовательность человека (Anderson и коллеги, 1981) локализовала контрольную область и ее регуляторные элементы. Важно отметить, что репликация мтДНК является «расслабленной»: она происходит на протяжении всего клеточного цикла и продолжается даже в неделящихся, постмитотических клетках, в отличие от ядерной ДНК, которая копируется один раз за S-фазу. Молекулы непрерывно синтезируются и деградируют, и этот оборот поддерживает количество копий в регулируемом диапазоне. Поскольку отдельные молекулы реплицируются и распределяются без строгого учета клеточного цикла, относительные пропорции вариантных и диких геномов могут дрейфовать, позволяя гетероплазмии изменяться со временем.

Clinical relevance

Белки, которые реплицируют и поддерживают мтДНК, сами кодируются в ядре, и дефекты в этом аппарате могут нарушать целостность или количество митохондриального генома, связывая ядерную генетику с митохондриальной функцией. Понимание «расслабленной» репликации и обновления также объясняет, как пропорции мутантного генома могут изменяться в тканях на протяжении жизни. Эта запись является образовательной информацией о поддержании генома и не содержит клинических или терапевтических рекомендаций.

History

Механизм репликации мтДНК животных был в значительной степени охарактеризован благодаря работе Дэвида Клейтона и его коллег с 1970-х годов, которые картировали области происхождения в контрольной области и описали начало репликации в петле смещения, что было обобщено в его обзоре 1982 года. Полная последовательность человека в 1981 году нанесла эти регуляторные элементы на карту. Более поздние молекулярные исследования идентифицировали основные белки поддержания: полимеразу гамма, хеликазу TWINKLE и митохондриальный белок, связывающий одноцепочечную ДНК, и уточнили, как регулируются количество копий и обновление, что синтезировано в современных обзорах.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

Копируется ли митохондриальная ДНК только при делении клетки?

Нет. В отличие от ядерной ДНК, мтДНК реплицируется непрерывно и независимо от клеточного цикла, поэтому она копируется и деградирует даже в неделящихся клетках, таких как нейроны и мышечные волокна.

Какой фермент копирует митохондриальную ДНК?

Специализированная митохондриальная ДНК-полимераза гамма синтезирует новые цепи мтДНК, работая с хеликазой, которая раскручивает матрицу, и белком, связывающим одноцепочечную ДНК, все они кодируются ядерными генами и импортируются в митохондрии.