Митохондриальные заболевания и цитопатии

Митохондриальные заболевания — это нарушения клеточного энергетического метаболизма, вызванные дефектами в митохондриальной дыхательной цепи и окислительном фосфорилировании. Поскольку митохондрии кодируются как ядерной, так и митохондриальной ДНК и присутствуют почти во всех тканях, эти расстройства генетически гетерогенны и клинически мультисистемны, с преимущественным поражением энергоемких тканей, таких как мозг, мышцы, сердце и эндокринная система.

Definition

Митохондриальное заболевание — это расстройство ядерного или митохондриального генетического происхождения, при котором дефектная функция дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования нарушает выработку клеточного АТФ, что обычно приводит к мультисистемному заболеванию, преимущественно поражающему энергозависимые ткани.

Scope

Статья охватывает двойную геномную основу митохондриальной функции, концепцию нарушенного окислительного фосфорилирования, ключевые генетические принципы, такие как гетероплазмия и материнское наследование митохондриальной ДНК, а также возникающие мультисистемные клинические паттерны и названные синдромы. Это справочный обзор семейства заболеваний, который не содержит рекомендаций по лечению какого-либо конкретного синдрома.

Key concepts

• Окислительное фосфорилирование и дыхательная цепь
• Двойной контроль ядерной и митохондриальной ДНК
• Гетероплазмия и пороговый эффект
• Материнское наследование митохондриальной ДНК
• Мультисистемное поражение энергоемких тканей
• Лактат-ацидоз как биохимический маркер
• Названные синдромы (MELAS, MERRF, синдром Лея, Кернса-Сейра)

Mechanisms

Митохондрии генерируют большую часть клеточного АТФ посредством окислительного фосфорилирования, при котором цепь переноса электронов создает протонный градиент, используемый АТФ-синтазой для фосфорилирования АДФ. Комплексы этой цепи собираются из субъединиц, кодируемых как митохондриальным, так и ядерным геномом, поэтому заболевание может возникать из-за дефектов в любом из них. Отличительной особенностью заболевания митохондриальной ДНК является гетероплазмия: клетка содержит смесь нормальных и мутантных митохондриальных геномов, и заболевание проявляется только тогда, когда мутантная нагрузка превышает тканеспецифический порог, что помогает объяснить вариабельность и мультисистемность проявлений. Митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии, что дает узнаваемый паттерн родословной, отличный от менделевских расстройств ядерных генов. Нарушение выработки энергии и вторичный лактат-ацидоз лежат в основе клинических синдромов, как это было рассмотрено ДиМауро и Шоном, а также Горманом и коллегами.

Clinical relevance

Митохондриальные заболевания объясняют, почему одно биохимическое поражение — нарушение выработки энергии — может вызывать, казалось бы, несвязанные симптомы во многих органах, и почему наследование может следовать как материнскому, так и менделевскому типу. Признание этих принципов проясняет логику диагностической оценки и генетического консультирования. Эта статья обобщает концептуальный и доказательный ландшафт и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Митохондриальные заболевания относятся к числу наиболее распространенных наследственных метаболических расстройств, если рассматривать их как группу, при этом популяционные исследования показывают, что значительная часть взрослых являются носителями патогенных вариантов митохондриальной ДНК, хотя клиническая пенетрантность широко варьируется. Горман и коллеги обобщают данные о распространенности и генетическом спектре.

History

Связь между митохондриями и заболеваниями человека была установлена в 1960-х годах с описанием пациентов, у которых в мышцах наблюдались аномальные митохондрии и слабо сопряженное окислительное фосфорилирование. Картирование митохондриального генома человека и признание материнского наследования и гетероплазмии в конце двадцатого века преобразили эту область, позволив связать названные синдромы, такие как MELAS и MERRF, с конкретными вариантами митохондриальной ДНК. Последующая работа, рассмотренная Крейвеном и коллегами, расширила генетический каталог до многих ядерных генов, влияющих на поддержание и сборку митохондрий.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

Почему митохондриальные заболевания поражают так много разных органов?

Митохондрии снабжают энергией почти каждую клетку, поэтому дефект в производстве энергии, как правило, наносит вред наиболее энергоемким тканям — мозгу, мышцам, сердцу и эндокринным органам — создавая мультисистемный паттерн, а не заболевание одного органа.

Что такое гетероплазмия и почему это важно?

Гетероплазмия означает, что клетка содержит смесь нормальной и мутированной митохондриальной ДНК. Заболевание обычно проявляется только тогда, когда доля мутантов превышает тканеспецифический порог, что помогает объяснить, почему тяжесть и пораженные органы так сильно различаются у разных людей.