Митохондриальная генетика и наследование
Митохондриальная генетика — это исследование небольшого кольцевого генома, содержащегося в митохондриях (мтДНК), и отличительных правил, по которым он передается и экспрессируется. В отличие от ядерного генома, мтДНК присутствует во многих копиях в каждой клетке, наследуется почти исключительно по материнской линии и не подчиняется менделевскому расщеплению, что приводит к паттернам наследования и механизмам заболеваний, выходящим за рамки классических менделевских правил.
Definition
Митохондриальная генетика занимается структурой, передачей, изменчивостью и поддержанием митохондриального генома — наследуемой по материнской линии, многокопийной, внехромосомной ДНК, популяция которой внутри и между клетками определяет митохондриальный фенотип и риск заболевания.
Scope
Эта область знакомит читателя с митохондриальным геномом человека и его биологией: как мтДНК структурирована и организована, как она передается от матери к потомству, почему клетка может нести смесь нормальных и мутантных молекул (гетероплазмия), какие виды патогенных вариантов накапливает мтДНК и как геном реплицируется и обновляется. Она рассматривает митохондриальное наследование наряду с менделевским наследованием как контрастную, неменделевскую систему передачи. Подробное освещение каждой темы содержится в дочерних разделах.
Sub-topics
Core questions
- Как организован митохондриальный геном и чем он отличается от ядерного генома?
- Почему мтДНК наследуется по материнской линии, а не по менделевским правилам?
- Как клетка получает смесь мтДНК дикого типа и мутантной мтДНК, и что определяет эту пропорцию?
- Какие типы мутаций влияют на мтДНК и как они вызывают заболевания?
- Как мтДНК копируется и деградирует независимо от ядерного клеточного цикла?
Key concepts
- Митохондриальная ДНК (мтДНК) как многокопийный геном
- Материнское (унипарентальное) наследование
- Гетероплазмия и гомоплазмия
- Пороговый эффект для биохимического дефекта
- Митохондриальное генетическое узкое место
- Расслабленная (митотическая) репликация, независимая от клеточного цикла
- Митохондриальные гаплогруппы
Mechanisms
Митохондриальный геном человека представляет собой компактную кольцевую ДНК размером около 16,6 килобаз, кодирующую 13 субъединиц дыхательной цепи, 22 тРНК и 2 рРНК, полностью секвенированную Андерсоном и коллегами в 1981 году. Каждая клетка содержит от сотен до тысяч копий мтДНК, и они передаются через цитоплазму яйцеклетки, поэтому потомство наследует свою мтДНК от матери. Поскольку копии распределяются по дочерним клеткам без упорядоченных механизмов митоза или мейоза, клетка может нести только одну последовательность (гомоплазмия) или смесь вариантов (гетероплазмия); доля патогенного варианта обычно должна превышать пороговое значение, прежде чем появится биохимический и клинический фенотип. Репликация и деградация происходят на протяжении всего клеточного цикла, а не ограничиваются S-фазой, а узкое место развития во время оогенеза может резко изменить пропорции вариантов между поколениями.
Clinical relevance
Митохондриальная генетика объясняет клинически важную группу расстройств, которые в первую очередь поражают ткани с высокой потребностью в энергии, такие как мышцы, мозг, сердце и зрительный нерв, и объясняет, почему такие состояния могут передаваться от пораженной матери всем ее детям, но при этом значительно различаться по степени тяжести. Понимание материнской передачи, гетероплазмии и порогового эффекта помогает клиницистам и семьям интерпретировать рецидивы и изменчивость. Эта запись является образовательной информацией о механизмах наследования и не является основанием для индивидуальной диагностики, консультирования или принятия решений о лечении.
Epidemiology
Патогенные варианты мтДНК являются признанной причиной наследственных метаболических заболеваний; популяционные исследования, обобщенные в обзорах, показывают, что митохондриальные расстройства, наряду с ядерно-кодируемыми митохондриальными заболеваниями, поражают примерно 1 из 5000 человек, что делает их одними из наиболее распространенных наследственных метаболических состояний, хотя точные цифры варьируются в зависимости от методов выявления.
History
Митохондриальная генетика возникла, когда митохондриальный геном человека был полностью секвенирован в 1981 году, что выявило его компактную организацию и слегка измененный генетический код. Демонстрация того, что мтДНК человека наследуется по материнской линии (Джайлс и коллеги, 1980), установила ее неменделевскую передачу. В конце 1980-х годов открытие патогенных делеций и точечных мутаций мтДНК напрямую связало геном с заболеваниями человека, а последующие десятилетия прояснили гетероплазмию, пороговый эффект и генетическое узкое место как основу, используемую в настоящее время для понимания митохондриального наследования.
Key figures
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
Related topics
Seminal works
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Frequently asked questions
- Чем митохондриальное наследование отличается от менделевского наследования?
- Менделевское наследование следует ядерным генам, которые в равной степени поступают от обоих родителей и предсказуемо расщепляются. Митохондриальная ДНК наследуется почти полностью от матери, существует во многих копиях в каждой клетке и не расщепляется менделевским образом, поэтому ее передача и тяжесть связанных признаков менее предсказуемы.
- Все ли наследуют митохондрии от своей матери?
- У человека мтДНК передается через яйцеклетку, поэтому в нормальных условиях потомство наследует свой митохондриальный геном от матери; отцовский вклад обычно элиминируется, и любые исключения редки.