Гетероплазмия

Гетероплазмия — это наличие более чем одной последовательности митохондриальной ДНК в пределах одной клетки, ткани или организма, обычно представляющее собой смесь нормальных (дикого типа) и вариантных молекул. Поскольку каждая клетка содержит множество копий мтДНК, патогенный вариант редко затрагивает все из них; доля мутантных молекул, или уровень гетероплазмии, является центральным определяющим фактором того, проявится ли и как именно митохондриальная дисфункция.

Definition

Гетероплазмия — это сосуществование двух или более различных генотипов митохондриальной ДНК в пределах клетки, ткани или организма; доля молекул, несущих данный вариант, является уровнем гетероплазмии, в отличие от гомоплазмии, где все копии имеют одну и ту же последовательность.

Scope

Эта тема определяет гетероплазмию и её противоположность — гомоплазмию, объясняет, как пропорции мутантных молекул изменяются между клетками и поколениями посредством случайного распределения и генетического «бутылочного горлышка», а также вводит пороговый эффект, при котором фенотип проявляется только при превышении критической мутантной нагрузки. Она рассматривает гетероплазмию как механистическую концепцию; клинические описания конкретных синдромов относятся к темам клинической генетики.

Core questions

• Что означает, что клетка является гетероплазматической, а не гомоплазматической?
• Как изменяется доля мутантной мтДНК между клетками, тканями и поколениями?
• Что такое пороговый эффект и почему он важен?
• Как генетическое «бутылочное горлышко» влияет на гетероплазмию у потомства?
• Почему уровни гетероплазмии могут различаться между тканями у одного и того же человека?

Key concepts

• Гетероплазмия против гомоплазмии
• Уровень гетероплазмии (доля мутантных молекул)
• Пороговый эффект для биохимического и клинического проявления
• Случайное распределение мтДНК при делении клетки (репликативная сегрегация)
• Митохондриальное генетическое «бутылочное горлышко»
• Тканеспецифическое распределение гетероплазмии
• Отбор за или против вариантов в зародышевой линии

Mechanisms

Поскольку клетка содержит множество молекул мтДНК, новый вариант возникает на фоне копий дикого типа, создавая гетероплазмию. При делении клетки копии мтДНК распределяются более или менее случайным образом между дочерними клетками (репликативная сегрегация), поэтому пропорции мутантных молекул могут увеличиваться в одних линиях и уменьшаться в других, что приводит к вариациям между тканями. Биохимический дефект и любой возникающий фенотип обычно проявляются только тогда, когда доля мутантных молекул превышает пороговое значение, часто высокую долю для многих патогенных точечных мутаций и делеций, так что оставшиеся геномы дикого типа могут компенсировать дефект ниже этого уровня (Wallace, 1999). Между поколениями, во время оогенеза, «бутылочное горлышко» развития, при котором только подмножество молекул мтДНК эффективно заселяет следующее поколение, может резко изменить уровень гетероплазмии у потомства по сравнению с уровнем матери (Wai и соавт., 2008), а отбор в зародышевой линии может действовать против наиболее вредоносных вариантов (Fan и соавт., 2008). Чувствительное секвенирование показало, что низкоуровневая гетероплазмия широко распространена даже в здоровых тканях (He и соавт., 2010).

Clinical relevance

Гетероплазмия и пороговый эффект помогают объяснить, почему один и тот же вариант мтДНК может вызывать тяжелое заболевание у одного человека и оставаться бессимптомным у другого, а также почему тяжесть может различаться между органами и меняться с возрастом. Это понимание лежит в основе интерпретации изменчивости и рецидивов при митохондриальных состояниях; данная статья носит образовательный характер и не предоставляет индивидуальных прогностических или лечебных рекомендаций.

History

По мере идентификации патогенных мутаций мтДНК в конце 1980-х годов стало ясно, что пораженные люди часто несут смеси мутантных и нормальных геномов, и пороговый эффект был предложен для объяснения того, почему фенотип зависит от доли мутантных молекул. Работы 2000-х годов прояснили количественную основу межпоколенческого «бутылочного горлышка» и продемонстрировали отбор в зародышевой линии, в то время как глубокое секвенирование позднее выявило, что низкоуровневая гетероплазмия является общей чертой нормальных тканей.

Debates

Как формируется межпоколенческое «бутылочное горлышко»?

Вопрос о том, возникают ли быстрые изменения гетероплазмии между матерью и потомством главным образом из-за уменьшения числа копий мтДНК, из-за репликации только субпопуляции геномов или из-за физического распределения, был исследован и обсуждался, при этом данные указывают на репликацию подмножества молекул.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

В чем разница между гетероплазмией и гомоплазмией?

Гомоплазмия означает, что все копии митохондриальной ДНК клетки имеют одинаковую последовательность; гетероплазмия означает, что клетка содержит смесь двух или более последовательностей, обычно нормальных и вариантных молекул вместе.

Почему уровень гетероплазмии важен для заболевания?

Многие патогенные варианты мтДНК вызывают биохимический дефект только тогда, когда доля мутантных молекул превышает пороговое значение; ниже этого уровня оставшиеся нормальные геномы могут компенсировать дефект, поэтому более высокая гетероплазмия, как правило, связана с более тяжелыми последствиями.