Метастазирование

Метастазирование — это распространение злокачественных клеток из первичной опухоли в отдаленный, несмежный участок, где они формируют вторичный рост. Это свойство наиболее четко определяет злокачественность и является основной причиной того, что рак становится угрожающим для жизни. Метастазирование происходит последовательно — местная инвазия, проникновение в сосуды, выживание в кровотоке, остановка и выход в отдаленном участке, а также колонизация — что часто называют каскадом инвазии-метастазирования.

Definition

Метастазирование — это диссеминация злокачественных опухолевых клеток из первичного очага в отдаленный, несмежный участок, где они выживают и растут, образуя вторичную опухоль.

Scope

Статья охватывает определение метастазирования, этапы каскада инвазии-метастазирования, пути распространения (лимфогенный, гематогенный и транскоэломический), концепцию «семени и почвы» в отношении органного тропизма, а также клеточные программы, участвующие в диссеминации и колонизации. Она рассматривает метастазирование как объединяющую тему биологии опухолей; более широкая концепция злокачественности развивается в родственной статье.

Core questions

• Какую последовательность шагов должна пройти клетка для метастазирования?
• Какими путями распространяются опухоли?
• Почему определенные опухоли преимущественно колонизируют конкретные органы?
• Почему метастазирование является таким неэффективным процессом на клеточном уровне?
• Какие клеточные программы способствуют инвазии и колонизации?

Key concepts

• Каскад инвазии-метастазирования
• Интравазация и экстравазация
• Лимфогенное, гематогенное и транскоэломическое распространение
• Органный тропизм по принципу «семени и почвы»
• Метастатическая неэффективность
• Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП)
• Колонизация и спячка

Key theories

Гипотеза «семени и почвы»

Пейджет заметил, что распределение вторичных опухолей не было случайным, и предположил, что метастазирующие опухолевые клетки («семя») растут только там, где местное микроокружение («почва») благоприятно, что объясняет органоспецифические паттерны метастатического распространения.

Каскад инвазии-метастазирования

Метастазирование рассматривается как многоступенчатый каскад — местная инвазия, интравазация, выживание в кровотоке, остановка и экстравазация, а также колонизация в отдаленном участке — каждый этап является селективным барьером, который преодолевают лишь немногие диссеминированные клетки.

Mechanisms

Метастазирование требует от клетки прохождения ряда последовательных, неэффективных этапов. Клетки сначала инвазируют локально, проникая через базальную мембрану и инфильтрируя строму, часто при частичной потере эпителиальных признаков и приобретении подвижности посредством эпителиально-мезенхимального перехода. Затем они проникают в лимфатические или кровеносные сосуды (интравазация), выживают при транзите в кровотоке, несмотря на сдвиговое напряжение и иммунную атаку, останавливаются в отдаленном капиллярном русле, выходят из сосуда (экстравазация) и, наконец, колонизируют новый участок. Колонизация является лимитирующим этапом: большинство диссеминированных клеток погибают или остаются в состоянии покоя, и лишь меньшинство адаптируется к чужеродному микроокружению и растет. Неслучайное органно-специфическое распределение метастазов отражает как механические паттерны циркуляторного дренажа, так и совместимость «семени и почвы» между опухолевыми клетками и принимающей тканью. Опухоли также распространяются путем прямого обсеменения полостей тела (транскоэломическое распространение).

Clinical relevance

Метастазирование является основной причиной смерти, связанной с раком, и центральным элементом стадирования опухолей, поскольку наличие отдаленного распространения определяет наиболее продвинутую стадию в таких системах, как система AJCC TNM. Понимание каскада и концепции «семени и почвы» формирует интерпретацию паттернов распространения. Данная статья является справочным ориентиром по биологии метастазирования и не предоставляет диагностических критериев или рекомендаций по лечению для какого-либо конкретного случая.

Epidemiology

Метастатическое заболевание, а не первичная опухоль, является причиной большинства смертей от солидных раков. Частота и органный паттерн метастазирования варьируют в зависимости от типа опухоли; некоторые виды рака демонстрируют характерный тропизм, например, склонность некоторых опухолей к распространению в кости, печень, легкие или мозг.

Evidence & guidelines

Наличие и степень отдаленного метастазирования (категория M) является определяющим компонентом системы стадирования AJCC/UICC TNM. Механистическое понимание синтезировано в широко цитируемых обзорах каскада инвазии-метастазирования и его клеточных программ. Эти источники описывают биологию и конвенции стадирования, а не предписывающие клинические протоколы.

History

Анализ Стивена Пейджета 1889 года распределения метастазов рака молочной железы представил гипотезу «семени и почвы», предполагающую, что метастатическая колонизация зависит от совместимости между опухолевой клеткой и тканью-хозяином, а не только от случайности. Эта идея позднее была дополнена механическими моделями, подчеркивающими циркуляторный дренаж. Современные экспериментальные работы переосмыслили метастазирование как поэтапный каскад низкой эффективности и идентифицировали клеточные программы — в частности, эпителиально-мезенхимальный переход — которые способствуют диссеминации, консолидируя основу, интегрирующую идеи Пейджета с современной клеточной биологией.

Debates

Совместимость «семени и почвы» против механической задержки в органном тропизме

Органоспецифические паттерны метастазирования приписывались как анатомии венозного и лимфатического дренажа (механическая задержка в первом капиллярном русле), так и совместимости «семени и почвы» Пейджета между опухолевыми клетками и микроокружением хозяина; современные взгляды считают, что оба фактора вносят вклад, причем их относительный вес варьируется в зависимости от типа опухоли.

Key figures

• Stephen Paget
• Joan Massagué
• Robert Weinberg
• Ann Chambers

Seminal works

• paget-1889
• chambers-2002
• gupta-2006

Frequently asked questions

Почему метастазирование считается неэффективным процессом?

Хотя большое количество клеток может покинуть первичную опухоль и попасть в кровоток, лишь очень малая их часть выживает при транзите, выходит в отдаленном участке и успешно растет там. Большинство диссеминированных клеток погибают или остаются в состоянии покоя, при этом колонизация является основным узким местом.

Что такое гипотеза «семени и почвы»?

Предложенная Стивеном Пейджетом в 1889 году, она утверждает, что метастазирующие опухолевые клетки («семя») образуют вторичные опухоли только там, где местная тканевая среда («почва») благоприятна, что помогает объяснить, почему различные виды рака имеют тенденцию распространяться в определенные органы, а не случайным образом.