Метастазирование и диссеминация

Метастазирование — это распространение злокачественной опухоли из первичного очага в отдаленные ткани, где образуются вторичные опухоли. Оно происходит через последовательность этапов — местная инвазия, проникновение в сосуды, выживание в кровотоке, выход в отдаленном участке и рост — известную как метастатический каскад. Поскольку метастазирование является основной причиной смерти от рака, оно занимает центральное место в понимании злокачественности.

Definition

Метастазирование — это процесс, при котором злокачественные клетки диссеминируют из первичной опухоли через многоступенчатый каскад — инвазию, интравазацию, выживание в кровотоке, экстравазацию и колонизацию — для образования вторичных опухолей в анатомически отдаленных участках.

Scope

Эта тема охватывает этапы метастатического каскада, пути диссеминации (лимфогенный, гематогенный и транскоэломический), органотропизм, описываемый концепцией «семени и почвы», а также клеточные программы, такие как эпителиально-мезенхимальный переход, которые обеспечивают инвазию и распространение. Это механистическая, справочно-образовательная тема, которая не предоставляет рекомендаций по лечению.

Core questions

• Каковы последовательные этапы метастатического каскада?
• Какими путями опухолевые клетки диссеминируют в отдаленные участки?
• Почему некоторые опухоли преимущественно метастазируют в определенные органы?
• Как такие программы, как эпителиально-мезенхимальный переход, обеспечивают инвазию и распространение?

Key concepts

• Метастатический каскад
• Локальная инвазия и нарушение базальной мембраны
• Интравазация и экстравазация
• Циркулирующие опухолевые клетки
• Лимфогенное, гематогенное и транскоэломическое распространение
• Органотропизм
• Эпителиально-мезенхимальный переход
• Колонизация и дормантность

Key theories

Гипотеза «семени и почвы»

Первоначально предложенная Пейджетом и пересмотренная Фидлером, гипотеза утверждает, что метастатическая колонизация зависит не только от диссеминирующих опухолевых клеток (семени), но и от их совместимости с микроокружением органа-мишени (почвы), что объясняет неслучайные, органоспецифические паттерны метастазирования.

Метастатическая неэффективность

Хотя большое количество клеток может попадать в кровоток, лишь малая часть успешно завершает каждый этап каскада и растет в отдаленном участке, при этом этапы колонизации и роста выступают в качестве основных лимитирующих барьеров.

Mechanisms

Метастазирование происходит через упорядоченный каскад. Опухолевые клетки сначала инвазируют локально, разрушая базальную мембрану и внеклеточный матрикс и приобретая подвижность, часто посредством частичного эпителиально-мезенхимального перехода, который ослабляет межклеточные адгезии. Они интравазируют в кровеносные или лимфатические сосуды, выживают при транзите в кровотоке, останавливаются и экстравазируют в отдаленном участке, и, наконец, колонизируют эту ткань, образуя клинически обнаруживаемую вторичную опухоль. Каждый этап является селективным и неэффективным, и успешная колонизация зависит от совместимости между диссеминированными клетками и микроокружением органа-мишени, что соответствует концепции «семени и почвы». Дормантность в отдаленных участках может задерживать рост на длительные периоды.

Clinical relevance

Метастазирование определяет стадию опухоли и является доминирующей причиной смертности от рака, поэтому его пути и органные паттерны лежат в основе схем стадирования и интерпретации вторичных опухолей. Как справочная тема, она объясняет, как и почему опухоли распространяются; она описывает биологию и не является основой для индивидуального стадирования или принятия решений о лечении, которые требуют полной клинико-патологической оценки.

Epidemiology

Большинство смертей от рака обусловлены метастатическим, а не первичным заболеванием, и паттерны метастатического распространения характерно органоспецифичны для многих типов опухолей. Эти паттерны определяют ожидаемое распределение вторичных опухолей в диагностической практике.

History

Гипотеза «семени и почвы» Стивена Пейджета 1889 года предполагала, что метастатические паттерны отражают совместимость опухоли и хозяина, а не случайность. Экспериментальные работы двадцатого века, в частности Фидлера, продемонстрировали метастатическую неэффективность и органную селективность, а с 1990-х годов молекулярные исследования инвазии, циркулирующих опухолевых клеток и эпителиально-мезенхимального перехода сформировали многоступенчатый каскад в современную основу для понимания диссеминации.

Debates

Когда в ходе эволюции опухоли возникает метастатическая способность?

Является ли способность к метастазированию приобретенной поздно как свойство редких продвинутых субклонов или определяется относительно рано в развитии опухоли, остается активным вопросом, с доказательствами, приводимыми для обеих моделей времени и последствиями для понимания диссеминации.

Key figures

• Stephen Paget
• Isaiah Fidler
• Joan Massague
• Robert Weinberg
• Jean Paul Thiery

Seminal works

• fidler-2003
• chambers-2002
• gupta-massague-2006

Frequently asked questions

Что такое гипотеза «семени и почвы»?

Это идея о том, что метастазирование не является случайным: диссеминирующие опухолевые клетки (семя) растут только там, где микроокружение органа-мишени (почва) совместимо. Это объясняет, почему конкретные опухоли имеют тенденцию метастазировать в конкретные органы.

Почему метастазирование описывается как неэффективное?

Хотя многие клетки могут попадать в кровоток, лишь крошечная часть выживает при транзите, выходит в отдаленном участке и успешно растет там. Этапы колонизации и роста выступают в качестве основных барьеров, поэтому большинство диссеминированных клеток никогда не образуют клинически явных метастазов.