Ядерная желтуха и нейротоксичность билирубина

Ядерная желтуха — это хроническое, необратимое поражение головного мозга, вызванное билирубином, при котором неконъюгированный билирубин откладывается и повреждает определенные области мозга, обычно базальные ганглии, слуховые ядра ствола мозга и мозжечок. Это опасное конечное проявление тяжелой неонатальной гипербилирубинемии и причина, по которой билирубин контролируется и лечится, поскольку повреждение, однажды возникнув, становится необратимым.

Definition

Ядерная желтуха — это необратимое повреждение головного мозга, вызванное отложением неконъюгированного билирубина в избирательно уязвимых нейрональных областях, что приводит к характерному клиническому синдрому; острая билирубиновая энцефалопатия обозначает более ранние, потенциально обратимые проявления, а билирубин-индуцированная неврологическая дисфункция относится к более широкому спектру неврологических эффектов, связанных с билирубином.

Scope

Эта статья охватывает спектр от острой билирубиновой энцефалопатии до хронической ядерной желтухи и более широкого понятия билирубин-индуцированной неврологической дисфункции (БИНД), механизмы нейротоксичности билирубина, региональную избирательность повреждения и факторы, изменяющие риск. Это справочный обзор механизма и доказательств; он не предоставляет пороговых значений для лечения или инструкций по ведению.

Core questions

• Как неконъюгированный билирубин повреждает мозг и почему определенные области избирательно уязвимы?
• Что отличает острую билирубиновую энцефалопатию от хронической ядерной желтухи?
• Какие факторы повышают риск нейротоксичности при данном уровне билирубина?
• Почему несвязанная (свободная) фракция билирубина играет центральную роль в нейротоксичности?

Key concepts

• Несвязанный (свободный) билирубин
• Острая билирубиновая энцефалопатия
• Хроническая ядерная желтуха
• Билирубин-индуцированная неврологическая дисфункция (БИНД)
• Региональная избирательность (базальные ганглии, ядра ствола мозга)
• Гематоэнцефалический барьер и связывание с альбумином
• Слуховая нейропатия / дисфункция ствола мозга
• Модификаторы риска нейротоксичности

Mechanisms

Нейротоксичность билирубина обусловлена небольшой несвязанной, липидорастворимой фракцией неконъюгированного билирубина, которая не связана с альбумином и может проникать через гематоэнцефалический барьер в нейроны. В уязвимых областях он нарушает клеточную функцию и вызывает повреждение, которое при достаточном воздействии становится необратимым. Повреждение является регионально избирательным, затрагивая базальные ганглии (особенно бледный шар и субталамическое ядро), ядра ствола мозга, включая слуховые пути, и мозжечок, что объясняет характерные клинические особенности установленной ядерной желтухи. Риск при любом данном уровне общего билирубина изменяется факторами, влияющими на связывание с альбумином и целостность барьера, такими как недоношенность, ацидоз, сепсис, гипоальбуминемия и конкурирующие с альбумином связывающие вещества; гемолиз увеличивает риск, ускоряя выработку билирубина. Острая билирубиновая энцефалопатия прогрессирует через развивающиеся неврологические признаки и может быть частично обратимой, если уровень билирубина быстро снижается, тогда как хроническая ядерная желтуха представляет собой фиксированные последствия.

Clinical relevance

Предотвращение ядерной желтухи является основной причиной мониторинга и лечения неонатальной гипербилирубинемии, а распознавание условий, изменяющих риск, объясняет, почему пороговые значения индивидуализированы, а не унифицированы. Эта статья описывает механизмы и концепции риска для справки и оценки литературы; она не указывает, когда и как вмешиваться, что определяется клинической оценкой и текущими рекомендациями.

Epidemiology

Выраженная ядерная желтуха редка там, где доступны скрининг билирубина и фототерапия, но она не была полностью устранена и продолжает встречаться, в том числе у недоношенных и доношенных младенцев, и непропорционально часто в условиях ограниченного доступа к скринингу и лечению тяжелой гипербилирубинемии и гемолитической болезни. Недоношенные младенцы более уязвимы к нейротоксичности при более низких уровнях билирубина, чем доношенные младенцы.

Evidence & guidelines

Описательные обзоры Watchko и Tiribelli, а также Watchko обобщают механизмы нейротоксичности билирубина и особую уязвимость недоношенных новорожденных, а также роль несвязанной фракции билирубина. Рекомендации Американской академии педиатрии включают факторы риска нейротоксичности в пороговые значения билирубина. Числовые пороговые значения и взвешивание факторов риска относятся к этим источникам и здесь не воспроизводятся.

History

Термин «ядерная желтуха», обозначающий желтое окрашивание глубоких ядер мозга, относится к нейропатологии начала XX века, и связь с тяжелой желтухой при гемолитической болезни была установлена по мере изучения резус-конфликта. Появление обменного переливания крови, фототерапии и анти-D профилактики резко сократило случаи ядерной желтухи, но возобновление случаев у здоровых доношенных и поздно недоношенных младенцев в 1990-х годах побудило к возобновлению акцента на систематической оценке риска и концепции билирубин-индуцированной неврологической дисфункции.

Debates

Лучше ли общий сывороточный билирубин или несвязанный билирубин предсказывает нейротоксичность?

Общий сывороточный билирубин является стандартным клиническим показателем, но несвязанная (свободная) фракция механистически центральна для нейротоксичности, и вопрос о том, как лучше всего включить связывание с альбумином и измерение свободного билирубина в оценку риска, остается предметом дискуссий.

Key figures

• Jon F. Watchko
• Claudio Tiribelli
• Vinod K. Bhutani
• Lois Johnson
• M. Jeffrey Maisels

Seminal works

• watchko-2013
• dennery-2001

Frequently asked questions

В чем разница между острой билирубиновой энцефалопатией и ядерной желтухой?

Острая билирубиновая энцефалопатия относится к ранним неврологическим признакам билирубиновой токсичности, которые могут быть частично обратимы, если уровень билирубина быстро снижается; ядерная желтуха — это хроническое, необратимое повреждение головного мозга, которое возникает, когда тяжелая токсичность не купируется.

Почему несвязанная фракция билирубина так важна?

Только небольшая фракция неконъюгированного билирубина, не связанная с альбумином, может свободно проникать через гематоэнцефалический барьер и попадать в нейроны, поэтому состояния, которые снижают связывание с альбумином, могут увеличивать нейротоксичность даже при данном уровне общего билирубина.