Неконъюгированная гипербилирубинемия

Неконъюгированная (непрямая) гипербилирубинемия является преобладающей формой неонатальной желтухи, отражая накопление липофильного, связанного с альбумином билирубина, который еще не был конъюгирован печенью. Она варьируется от доброкачественной физиологической желтухи, наблюдаемой у большинства новорожденных, до патологических повышений, требующих оценки и лечения из-за риска нейротоксичности билирубина.

Definition

Неконъюгированная гипербилирубинемия — это повышение фракции непрямого (неконъюгированного) билирубина в крови; у новорожденных она является результатом повышенной продукции билирубина в сочетании с ограниченной конъюгирующей способностью печени и усиленной энтерогепатической циркуляцией, характерной для раннего возраста.

Scope

Эта статья охватывает производство и метаболизм неконъюгированного билирубина у новорожденных, различие между физиологической и патологической желтухой, желтухой, связанной с грудным вскармливанием, и желтухой грудного молока, а также роль почасового уровня билирубина в оценке риска. Эти аспекты рассматриваются как справочные концепции; пороговые значения для лечения устанавливаются клиническими рекомендациями и не воспроизводятся здесь в качестве инструкций.

Core questions

• Что отличает физиологическую желтуху от патологической неконъюгированной гипербилирубинемии?
• Чем отличаются желтуха грудного вскармливания и желтуха грудного молока по механизму и срокам возникновения?
• Почему неконъюгированная фракция, а не конъюгированная, преобладает при неонатальной желтухе?
• Как оценивается риск последующей значительной гипербилирубинемии перед выпиской?

Key concepts

• Неконъюгированный (непрямой) билирубин
• Физиологическая желтуха
• Желтуха грудного вскармливания (недостаточное потребление)
• Желтуха грудного молока
• Энтерогепатическая циркуляция
• Конъюгация UGT1A1 и ее незрелость
• Почасовая номограмма билирубина
• Связывание с альбумином и несвязанная фракция билирубина

Mechanisms

Неконъюгированный билирубин образуется при катаболизме гема эритроцитов; у новорожденных более высокая масса эритроцитов и более короткая продолжительность жизни эритроцитов увеличивают его продукцию, в то время как незрелость печеночной УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT1A1) ограничивает конъюгацию и выведение. Билирубин, уже находящийся в кишечнике, может быть деконъюгирован кишечной бета-глюкуронидазой и реабсорбирован, увеличивая нагрузку через энтерогепатическую циркуляцию, процесс, который усугубляется при замедленном кишечном транзите или неоптимальном питании. Физиологическая желтуха представляет собой баланс этих факторов созревания и обычно является самоограничивающейся; желтуха грудного вскармливания отражает недостаточное потребление молока с увеличением энтерогепатической рециркуляции, тогда как желтуха грудного молока является более поздним, более продолжительным повышением, приписываемым факторам в зрелом молоке. Клинически значимым является небольшая несвязанная, липидорастворимая фракция, не связанная с альбумином, которая может проникать в мозг.

Clinical relevance

Большинство случаев неконъюгированной гипербилирубинемии являются физиологическими и разрешаются без вреда, но ее отличие от патологического повышения является центральным аспектом оценки новорожденных, поскольку тяжелая неконъюгированная гипербилирубинемия является предшественником нейротоксичности билирубина. Эта статья объясняет основные физиологические и концепции оценки риска для справки; определение того, какие младенцы нуждаются в обследовании или лечении, является клиническим суждением, регулируемым действующими рекомендациями, и не приводится здесь в качестве совета.

Epidemiology

Некоторая степень неконъюгированной гипербилирубинемии и видимой желтухи наблюдается у подавляющего большинства новорожденных в первую неделю жизни. Значительная гипербилирубинемия, требующая лечения, встречается гораздо реже; почасовой уровень билирубина перед выпиской, как описано Бхутани и коллегами, стратифицирует новорожденных по зонам риска последующего значительного повышения и определяет последующее наблюдение.

Evidence & guidelines

Рекомендации Американской академии педиатрии (2004; пересмотрены в 2022 г.) касаются универсальной оценки билирубина перед выпиской и риск-ориентированного ведения младенцев с гестационным возрастом 35 недель и более. Почасовая номограмма, разработанная Бхутани и коллегами, обеспечивает эмпирическую основу для стратификации риска. Конкретные числовые пороговые значения для фототерапии и обменного переливания крови относятся к этим рекомендациям и зависят от гестационного возраста и факторов риска; они не воспроизводятся здесь.

History

Признание того, что желтуха новорожденных обычно является доброкачественным, самоограничивающимся следствием физиологии созревания, отличным от опасных повышений, наблюдаемых при гемолитической болезни, обострилось в течение двадцатого века. Работа конца двадцатого века по оценке риска перед выпиской, примером которой является почасовая номограмма билирубина, сместила неонатальную помощь в сторону систематического скрининга для выявления меньшинства младенцев, подверженных риску тяжелой гипербилирубинемии.

Debates

Должен ли скрининг билирубина быть всеобщим?

Почасовой уровень билирубина перед выпиской улучшает выявление младенцев, подверженных риску тяжелой гипербилирубинемии, но баланс преимуществ, затрат и потенциального избыточного лечения при всеобщем скрининге обсуждался и формировал последовательные рекомендации.

Key figures

• M. Jeffrey Maisels
• Vinod K. Bhutani
• Thomas B. Newman
• Phyllis A. Dennery

Seminal works

• dennery-2001
• bhutani-1999
• aap-2004
• kemper-2022

Frequently asked questions

В чем разница между желтухой грудного вскармливания и желтухой грудного молока?

Желтуха грудного вскармливания появляется рано и связана с неоптимальным потреблением молока с увеличенной реабсорбцией билирубина из кишечника, тогда как желтуха грудного молока появляется позже и представляет собой более продолжительное, обычно доброкачественное повышение, приписываемое факторам в зрелом грудном молоке.

Почему неонатальная желтуха в основном неконъюгированная?

Фермент, конъюгирующий билирубин, в печени новорожденного еще незрелый, в то время как продукция билирубина высока, поэтому неконъюгированный (непрямой) билирубин накапливается быстрее, чем может быть конъюгирован и выведен.