Гемолиз, гипербилирубинемия и желтуха

Эта область знакомит читателя с неонатальными нарушениями обмена билирубина: его выработкой, транспортом и выведением у новорожденных, состояниями, при которых билирубин накапливается, и последствиями его значительного накопления. Почти у каждого новорожденного в первую неделю жизни наблюдается некоторая видимая желтуха, однако лишь у меньшинства уровень билирубина становится достаточно высоким, чтобы угрожать развивающемуся мозгу. Представленные здесь темы охватывают спектр от доброкачественной физиологической желтухи до гемолитической болезни, нейротоксичности билирубина и вмешательств, используемых для снижения его уровня.

Definition

Неонатальная гипербилирубинемия — это повышение уровня билирубина в сыворотке или плазме крови в неонатальном периоде, преимущественно неконъюгированной (непрямой) фракции, возникающее в результате сочетания повышенной продукции билирубина из-за обновления эритроцитов и ограниченной конъюгирующей и экскреторной способности незрелой печени новорожденного.

Scope

Эта область охватывает неконъюгированную неонатальную гипербилирубинемию и ее основные причины (физиологическую, связанную с грудным вскармливанием и гемолитическую), иммунную гемолитическую болезнь, вызванную несовместимостью по группам крови ABO и резус-фактору, нейротоксический исход в виде ядерной желтухи и билирубин-индуцированной неврологической дисфункции, а также две основные методики снижения билирубина — фототерапию и обменное переливание крови. Она представляет эти темы как справочные для понимания физиологии билирубина у новорожденных и доказательной базы; это не руководство по дозированию или лечению.

Sub-topics

• Гемолитическая болезнь: АВО- и Rh-несовместимость
• Ядерная желтуха и нейротоксичность билирубина
• Фототерапия и обменное переливание крови
• Неконъюгированная гипербилирубинемия

Core questions

• Почему новорожденный предрасположен к неконъюгированной гипербилирубинемии в первые дни жизни?
• Как отличить физиологическую желтуху от патологической гипербилирубинемии, требующей обследования?
• Какую роль играют гемолиз и несовместимость по группам крови ABO/Rh в повышении уровня билирубина?
• Как неконъюгированный билирубин повреждает мозг и что определяет ядерную желтуху?
• На каких принципах фототерапия и обменное переливание крови снижают уровень билирубина?

Key concepts

• Неконъюгированный (непрямой) против конъюгированного (прямого) билирубина
• Образование билирубина из катаболизма гема
• Поглощение печенью, глюкуронизация и выведение с желчью
• Энтерогепатическая циркуляция билирубина
• Физиологическая против патологической желтухи
• Гемолиз как ускоритель продукции билирубина
• Почасовой билирубин и оценка риска
• Нейротоксичность билирубина и гематоэнцефалический барьер

Mechanisms

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема: стареющие и гемолизированные эритроциты высвобождают гем, который гемоксигеназа превращает в биливердин, а затем в неконъюгированный билирубин. Этот липофильный, связанный с альбумином пигмент поглощается гепатоцитами, конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) и выводится с желчью. Новорожденные продуцируют билирубин примерно в два раза быстрее, чем взрослые (в пересчете на вес), при этом их конъюгирующая способность печени и кишечная флора еще незрелы, а деконъюгация в кишечнике возвращает билирубин в кровоток через энтерогепатическую циркуляцию. Когда продукция дополнительно ускоряется гемолизом или нарушается клиренс, уровень неконъюгированного билирубина повышается; несвязанная, жирорастворимая фракция может проникать через гематоэнцефалический барьер и откладываться в базальных ганглиях и ядрах ствола мозга, что является основой нейротоксичности билирубина.

Clinical relevance

Неонатальная желтуха является одной из наиболее частых причин для обследования и повторной госпитализации новорожденных, и понимание физиологии билирубина лежит в основе того, как клиницисты интерпретируют измерения билирубина и выявляют младенцев с риском развития осложнений. Эта область описывает механизмы, состояния и доказательства в справочных терминах для поддержки обучения и оценки литературы; она не заменяет индивидуализированную, пороговую клиническую оценку, описанную в текущих рекомендациях.

Epidemiology

Видимая желтуха встречается у большинства здоровых доношенных и большинства недоношенных новорожденных в течение первой недели жизни. Тяжелая гипербилирубинемия, требующая лечения, встречается гораздо реже, а выраженная ядерная желтуха редка там, где доступны скрининг билирубина и фототерапия, но она остается предотвратимой причиной инвалидности во всем мире, непропорционально затрагивая регионы с ограниченным доступом к скринингу, фототерапии и лечению гемолитической болезни.

Evidence & guidelines

Ведение неонатальной гипербилирубинемии у младенцев гестационного возраста 35 недель и более рассматривается в клинических рекомендациях Американской академии педиатрии, первоначально опубликованных в 2004 году и существенно пересмотренных в 2022 году, которые определяют оценку риска и пороги лечения. Наративные обзоры Деннери с соавторами и Ватчко и Тирибелли обобщают лежащую в основе физиологию и нейротоксичность. Эти источники устанавливают пороги, основанные на гестационном возрасте и риске, а не фиксированные значения; конкретные числовые пороги содержатся в самих рекомендациях и здесь не воспроизводятся.

History

Желтуха новорожденных описывалась с древности, но ее современное понимание развивалось на протяжении двадцатого века: идентификация химии билирубина, признание Rh-гемолитической болезни и ее предотвращение с помощью анти-D иммуноглобулина, случайное открытие в 1950-х годах того, что солнечный свет, а затем искусственный синий свет снижают уровень билирубина, и разработка обменного переливания крови для тяжелых случаев. Переход в конце двадцатого и начале двадцать первого века к систематической предоперационной оценке риска и пороговым значениям, основанным на рекомендациях, отражает усилия по предотвращению ядерной желтухи.

Debates

Насколько агрессивно следует лечить билирубин у здоровых младенцев?

Поскольку тяжелая нейротоксичность редка, в то время как желтуха распространена, рекомендации уравновешивают небольшой абсолютный риск вреда с затратами и потенциальными недостатками чрезмерного лечения, и соответствующие пороги лечения были уточнены в ходе последовательных пересмотров рекомендаций.

Key figures

• Maureen Andrew
• M. Jeffrey Maisels
• Vinod K. Bhutani
• Jon F. Watchko
• Phyllis A. Dennery
• Thomas B. Newman

Seminal works

• dennery-2001
• aap-2004
• kemper-2022
• watchko-2013

Frequently asked questions

Почему новорожденные так склонны к желтухе?

Новорожденные продуцируют билирубин быстрее, чем взрослые, из-за высокой скорости обновления эритроцитов, в то время как фермент, конъюгирующий билирубин в их печени, и кишечная обработка билирубина еще незрелы, поэтому неконъюгированный билирубин имеет тенденцию накапливаться в первые дни жизни.

Опасна ли неонатальная желтуха?

Большинство случаев неонатальной желтухи протекают легко и проходят без вреда, но очень высокий уровень неконъюгированного билирубина может проникать в мозг и вызывать необратимые повреждения (ядерную желтуху), поэтому уровни билирубина контролируются и лечатся при достижении определенных пороговых значений.