Врожденные нарушения обмена веществ

Врожденные нарушения обмена веществ — это наследственные заболевания, при которых генетический дефект нарушает функцию специфического фермента, транспортера или кофактора в метаболическом пути, что приводит к накоплению субстрата, дефициту продукта или активации альтернативного пути. Отдельно они редки, но в совокупности значимы, охватывая углеводный, аминокислотный, жирнокислотный, митохондриальный энергетический и многие другие пути, и образуют мост между классической биохимией и клинической генетикой.

Definition

Врожденное нарушение обмена веществ — это наследственное заболевание, обычно моногенное, при котором дефект фермента или транспортного белка нарушает метаболический путь, вызывая заболевание посредством накопления токсичного предшественника, дефицита необходимого продукта или нарушения выработки энергии.

Scope

Эта область знакомит читателя с наследственными метаболическими заболеваниями как группой: объединяющая концепция заблокированного пути, широкие механистические категории (интоксикационный тип, тип энергетической недостаточности и нарушения накопления/сложных молекул), а также роль неонатального скрининга населения. Подробные семейства заболеваний — гликогенозы, митохондриальные цитопатии, аминоацидопатии и органические ацидемии, нарушения окисления жирных кислот и нарушения цикла мочевины — рассматриваются в дочерних темах. Это справочный обзор, а не ресурс по клиническому ведению.

Sub-topics

• Аминоацидопатии и органические ацидемии
• Нарушения окисления жирных кислот
• Гликогенозы
• Митохондриальные заболевания и цитопатии
• Нарушения цикла мочевины

Key concepts

• Дефицит фермента или транспортера в определенном пути
• Накопление субстрата против дефицита продукта
• Нарушения интоксикационного типа
• Нарушения энергетического дефицита (митохондриальные)
• Нарушения накопления и обмена сложных молекул
• Аутосомно-рецессивные и другие типы наследования
• Неонатальный скрининг с помощью тандемной масс-спектрометрии
• Острая метаболическая декомпенсация

Mechanisms

Патогенный вариант снижает активность определенного фермента, кофактора или транспортера, поэтому поток через его путь прерывается. Клинические последствия зависят от места блокировки: субстрат выше по течению или его побочные продукты могут накапливаться до токсичных уровней (интоксикационный паттерн, наблюдаемый при многих аминоацидопатиях, органических ацидемиях и нарушениях цикла мочевины), может отсутствовать продукт ниже по течению, или клетка может не производить или не использовать энергию (паттерн при митохондриальных нарушениях и нарушениях окисления жирных кислот). Полезная организационная схема группирует эти состояния в нарушения, связанные с интоксикацией малыми молекулами, нарушения энергетического обмена и нарушения обмена сложных молекул. Поскольку многие пути сходятся на общих промежуточных продуктах, биохимические маркеры, такие как аминокислоты плазмы, органические кислоты мочи и профили ацилкарнитинов, позволяют скринировать и сортировать целые категории.

Clinical relevance

Врожденные нарушения обмена веществ иллюстрируют, как дефект одного гена может нарушить биохимию на уровне всего организма и как биохимическое мышление лежит в основе диагностики. Признание широких категорий объясняет, почему популяционный неонатальный скрининг нацелен на несколько из этих состояний до появления симптомов. Эта статья описывает концептуальный ландшафт и то, как организованы доказательства и скрининг; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Каждое отдельное заболевание редко, но как группа врожденные нарушения обмена веществ затрагивают значительную часть новорожденных; расширенные программы скрининга с использованием тандемной масс-спектрометрии теперь выявляют десятки состояний по одному сухому пятну крови, а популяционные исследования, такие как когорта новорожденных Уилкена и коллег, количественно оценили, как скрининг изменяет выявление и исходы.

History

Арчибальд Гаррод ввел фразу «врожденные нарушения обмена веществ» в своих Кронианских лекциях начала двадцатого века, предположив, что такие состояния, как алкаптонурия, отражают наследственные блоки в химических путях — идея, которая предвосхитила концепцию «один ген — один фермент». В течение двадцатого века достижения в энзимологии, хроматографии и масс-спектрометрии расширили каталог признанных нарушений, а введение неонатального скрининга, позднее расширенного тандемной масс-спектрометрией, перевело многие из этих состояний от поздней клинической диагностики к досимптомному выявлению.

Key figures

• Archibald Garrod
• Jean-Marie Saudubray
• Bridget Wilcken
• Nenad Blau

Seminal works

• garrod-1908
• wilcken-2003
• saudubray-2016

Frequently asked questions

Что означает «врожденное нарушение обмена веществ»?

Это наследственное заболевание, при котором генетический дефект нарушает функцию фермента, кофактора или транспортера в метаболическом пути, так что вещество накапливается, отсутствует необходимый продукт или клетка не может нормально производить энергию.

Почему так много этих нарушений включено в неонатальный скрининг?

Многие врожденные нарушения обмена веществ вызывают необратимый вред до того, как симптомы станут очевидными, но оставляют обнаруживаемые биохимические признаки. Тандемная масс-спектрометрия может измерять многие из этих маркеров по одному сухому пятну крови, что позволяет выявлять несколько нарушений вскоре после рождения.