Дефицит фермента и накопление субстрата

При дефиците фермента, который в норме потребляет субстрат, субстрат накапливается выше по течению метаболического блока, в то время как продукт становится дефицитным ниже по течению. Это простое следствие метаболического блока, признанное в первоначальной концепции врожденных ошибок обмена веществ Гаррода, лежит в основе большей части патологии ферментодефицитных расстройств, наиболее ярко проявляясь при лизосомных болезнях накопления.

Definition

Накопление субстрата — это избыточное содержание молекулы выше по течению от дефицитного фермента, возникающее из-за того, что реакция, которая в норме потребляла бы этот субстрат, протекает слишком медленно или не протекает вовсе; это обычно сопровождается дефицитом продукта реакции.

Scope

Эта тема охватывает биохимическую логику метаболического блока: накопление субстрата, дефицит продукта, перенаправление в альтернативные пути и клеточные последствия прогрессирующего накопления. Основное внимание уделяется лизосомным болезням накопления как наиболее наглядному примеру накопления субстрата, рассматриваемому с механистической точки зрения, а не как клиническое руководство.

Core questions

• Что определяет, возникает ли заболевание преимущественно из-за накопления субстрата или из-за дефицита продукта?
• Как прогрессирующее лизосомное накопление нерасщепленных макромолекул повреждает клетки?
• Какие вторичные клеточные процессы следуют за первичным накоплением субстрата?
• Почему некоторые накопленные субстраты токсичны, а другие сравнительно инертны?

Key concepts

• Метаболический блок
• Накопление субстрата
• Дефицит продукта
• Лизосомное накопление
• Вторичное накопление метаболитов
• Токсичные промежуточные метаболиты
• Тканевая специфичность накопления

Mechanisms

Дефицитный фермент создает «бутылочное горлышко» в своем метаболическом пути. Концентрация непосредственного субстрата повышается, продукта — снижается, а избыток субстрата может быть направлен в минорные пути, которые дают аномальные или токсичные метаболиты; либо накопленный субстрат, либо отсутствующий продукт, либо токсичные побочные продукты могут вызывать заболевание. При лизосомных болезнях накопления дефицит деградативного фермента приводит к накоплению нерасщепленных макромолекул внутри лизосом; это первичное накопление запускает каскад вторичных нарушений, включая накопление вторичных метаболитов и нарушение клеточного транспорта, сигнализации и аутофагии. Наиболее пораженными клетками и тканями обычно являются те, которые в норме перерабатывают наибольшее количество соответствующего субстрата, как, например, накопление в макрофагах при болезни Гоше.

Clinical relevance

Концепция «накопление против дефицита» объясняет, почему различные ферментопатии поражают разные органы и почему измерение накопленных субстратов может помочь в диагностике. Данная статья описывает эти механизмы для справки и образования и не содержит диагностических порогов или инструкций по лечению.

History

В работе Гаррода 1908 года врожденные ошибки обмена веществ уже рассматривались как заблокированные метаболические этапы с накоплением промежуточных продуктов. Лизосомные болезни накопления, охарактеризованные на протяжении двадцатого века, дали наиболее четкую демонстрацию этого принципа, а клеточно-биологические исследования позднее показали, что первичное накопление запускает более широкую вторичную клеточную дисфункцию, а не действует изолированно.

Debates

Обусловлено ли заболевание в большей степени накопленным субстратом или вторичной клеточной дисфункцией?

Хотя первичное накопление субстрата определяет лизосомные болезни накопления, клеточно-биологические данные показывают, что вторичные нарушения транспорта, сигнализации и аутофагии вносят существенный вклад в патологию, и относительные роли варьируются в зависимости от расстройства.

Key figures

• Archibald Garrod
• Anthony Futerman
• Frances Platt
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• garrod-1908
• futerman-2004
• platt-2018

Frequently asked questions

Болезнь возникает из-за избытка субстрата или недостатка продукта?

Она может возникать как из-за того, так и из-за другого, или из-за токсичных побочных продуктов; при лизосомных болезнях накопления доминирующей проблемой является накопление нерасщепленного субстрата, но в других метаболических путях основным фактором является недостающий продукт или перенаправленный токсичный промежуточный продукт.

Почему болезни накопления поражают определенные ткани?

Накопление, как правило, наиболее выражено в клетках, которые в норме обрабатывают наибольшее количество соответствующего субстрата, например, в макрофагах при болезни Гоше, поэтому дефицит различных ферментов поражает разные органы.