Нарушения цикла мочевины

Нарушения цикла мочевины — это наследственные дефекты метаболического пути, который преобразует токсичный аммиак, образующийся при распаде белков и аминокислот, в мочевину для выведения из организма. Блокада любого из ферментов или транспортеров цикла приводит к накоплению аммиака, а гипераммониемия является нейротоксичной. Это прототипические метаболические расстройства интоксикационного типа, среди которых дефицит орнитин-транскарбамилазы является наиболее распространенным и единственным Х-сцепленным вариантом.

Definition

Нарушение цикла мочевины — это наследственный дефицит фермента или транспортера печеночного цикла мочевины, нарушающий превращение аммиака в мочевину и вызывающий гипераммониемию, которая приводит к интоксикационному, преимущественно неврологическому заболеванию.

Scope

Статья охватывает биохимию уреагенеза и детоксикации аммиака, основные дефекты ферментов и транспортеров, гипераммониемию как общий токсический механизм, а также диагностические маркеры (аммиак, аминокислоты плазмы, оротовая кислота в моче), используемые для локализации блока. Это обзорный справочный материал; конкретные расстройства иллюстрируют категории, и не даются рекомендации по лечению или дозированию.

Key concepts

• Цикл мочевины и детоксикация аммиака
• Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I
• Дефицит орнитин-транскарбамилазы (ОТК) (Х-сцепленный)
• Цитруллинемия и аргининосукциновая ацидурия
• Гипераммониемия и ее нейротоксичность
• Аминокислоты плазмы и оротовая кислота в моче в диагностике
• Катаболизм белка как провоцирующий стресс
• Метаболический криз интоксикационного типа

Mechanisms

Азот, образующийся при распаде аминокислот, высвобождается в виде аммиака, который печень детоксицирует посредством цикла мочевины — ряда ферментативных этапов, включающих аммиак (и аспартат) в мочевину для почечной экскреции. Дефицит любого фермента цикла, от карбамоилфосфатсинтетазы I и орнитин-транскарбамилазы до этапов, продуцирующих цитруллин и аргининосукцинат, блокирует этот поток и позволяет аммиаку накапливаться. Гипераммониемия нарушает энергетический метаболизм мозга и нейротрансмиссию и является основной причиной энцефалопатии, наблюдаемой при этих расстройствах. Место блока определяет характерный биохимический паттерн: концентрации аминокислот в плазме и уровень оротовой кислоты в моче помогают отличить, например, дефицит орнитин-транскарбамилазы от дефицита карбамоилфосфатсинтетазы. Поскольку потребление белка и катаболический стресс увеличивают азотную нагрузку, кризисы часто провоцируются болезнью, голоданием или высоким оборотом белка, как подробно описано Брусиловым и Маэстри, а также в консенсусных рекомендациях Хаберле.

Clinical relevance

Нарушения цикла мочевины демонстрируют, как единичный сбой в пути детоксикации приводит к системной интоксикации, при этом мозг является основной мишенью гипераммониемии. Понимание логики цикла объясняет, почему диагностическая оценка сосредоточена на аммиаке, аминокислотах плазмы и оротовой кислоте в моче, и почему метаболические кризисы следуют за катаболическим стрессом. Эта статья является справочным обзором и не содержит индивидуальных диагностических, диетических или лечебных рекомендаций.

Epidemiology

Нарушения цикла мочевины по отдельности редки, но вместе представляют собой важную причину наследственной гипераммониемии; дефицит орнитин-транскарбамилазы является наиболее частым и, будучи Х-сцепленным, может тяжело поражать мужчин, а у женщин-носителей проявляться по-разному. Оценки заболеваемости варьируются в зависимости от популяции и выявления, как это суммировано в рекомендациях Хаберле.

History

Цикл мочевины был расшифрован Гансом Кребсом и Куртом Хензеляйтом в 1932 году, что обеспечило биохимическую основу, на которой позднее были картированы эти расстройства. По мере характеристики отдельных ферментов соответствующие дефициты были описаны во второй половине двадцатого века, а Брусилов и Маэстри синтезировали их патофизиологию и лечение в 1990-х годах. Международные консенсусные рекомендации Хаберле и коллег, впервые опубликованные в 2012 году и пересмотренные в 2019 году, теперь кодифицируют диагностику и лечение этой группы заболеваний.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

Почему нарушение цикла мочевины вызывает неврологические симптомы?

Когда цикл мочевины не может превращать аммиак в мочевину, аммиак накапливается в крови. Аммиак нейротоксичен и нарушает энергетический метаболизм мозга и нейротрансмиссию, поэтому доминирующими признаками являются неврологические, такие как энцефалопатия.

Почему дефицит орнитин-транскарбамилазы отличается от других нарушений цикла мочевины?

Это наиболее распространенное нарушение цикла мочевины и единственное, наследуемое Х-сцепленным путем, поэтому пораженные мужчины обычно страдают более тяжело, в то время как женщины-носители могут иметь различные, иногда более легкие проявления.