Дефекты ферментов и заболевания

Дефекты ферментов и заболевания — это область энзимологии, изучающая, как нарушения ферментативной активности приводят к заболеваниям человека. Большинство таких расстройств являются наследственными моногенными состояниями, при которых мутация снижает, отменяет или изменяет активность специфического фермента, что имеет последующие последствия для метаболического пути, который он обслуживает. Концепция Арчибальда Гаррода 1908 года о врожденных ошибках метаболизма заложила основу этой области, связав наследственные заболевания с блокированными ферментативными этапами.

Definition

Дефекты ферментов и заболевания обозначают изучение патологических состояний, возникающих при потере, снижении или аномальном изменении каталитической активности одного или нескольких ферментов, чаще всего вследствие наследственных мутаций в соответствующих генах.

Scope

Эта область рассматривает основные способы, которыми ферменты вызывают заболевания: наследственные дефициты ферментов, генетические мутации, лежащие в основе дисфункции ферментов, накопление субстрата и дефицит продукта, следующие за блокированным путем, менее распространенная ситуация, когда мутация приводит к аномальному усилению ферментативной активности, и терапевтические стратегии (в частности, ферментная заместительная терапия), направленные на устранение этих состояний. Она рассматривает эти вопросы как биохимические и молекулярно-медицинские темы, а не как руководство по клиническому ведению.

Sub-topics

• Дефицит фермента и накопление субстрата
• Усиление функции фермента
• Ферментная терапия и ферментная заместительная терапия
• Генетическая основа дисфункции ферментов
• Наследственные ферментопатии

Core questions

• Как мутация приводит к снижению или изменению активности фермента?
• Какие последующие последствия (накопление субстрата, дефицит продукта, токсичные метаболиты) следуют за блокированным ферментативным этапом?
• Почему генотип и клинический фенотип лишь несовершенно коррелируют при многих энзимопатиях?
• Когда фермент вызывает заболевание потерей функции по сравнению с усилением функции?
• Как можно терапевтически восстановить или обойти дефицитную ферментативную активность?

Key concepts

• Врожденная ошибка метаболизма
• Мутация с потерей функции против мутации с усилением функции
• Накопление субстрата и дефицит продукта
• Корреляция генотип-фенотип
• Остаточная ферментативная активность
• Ферментная заместительная терапия
• Аутосомно-рецессивное наследование

Mechanisms

Мутация в гене, кодирующем фермент, может снизить количество производимого фермента, дестабилизировать или неправильно свернуть белок, или нарушить его каталитический центр, так что реакция, которую он обычно выполняет, протекает слишком медленно или не протекает вовсе. Биохимические последствия зависят от роли фермента: субстрат выше по течению блока накапливается, продукт ниже по течению становится дефицитным, а альтернативные или второстепенные пути могут генерировать токсичные метаболиты. При лизосомных болезнях накопления дефицит деградационных ферментов приводит к прогрессивному внутриклеточному накоплению неразложенных макромолекул и каскаду вторичных клеточных нарушений. Реже мутация увеличивает или конститутивно активирует фермент, вызывая заболевание избыточной, а не дефицитной активностью.

Clinical relevance

Понимание дефектов ферментов лежит в основе биохимической диагностики, неонатального скрининга и рациональной терапии врожденных ошибок метаболизма и связанных с ними расстройств. Эта область описывает механистические и диагностические принципы, связывающие биохимию ферментов с заболеваниями; это образовательный справочный материал, а не источник информации о дозировках или индивидуализированных рекомендациях по лечению.

Epidemiology

Отдельные расстройства, связанные с дефицитом ферментов, редки, но в совокупности врожденные ошибки метаболизма и другие моногенные энзимопатии поражают значительное число людей; многие из них наследуются как аутосомно-рецессивные признаки. Общее бремя и обоснование изучения этих состояний, несмотря на их индивидуальную редкость, обсуждаются в обзорах менделевских заболеваний.

History

Эта область берет свое начало в Кронианских лекциях Арчибальда Гаррода 1908 года, в которых он предположил, что такие расстройства, как алкаптонурия и альбинизм, являются результатом блокированных ферментативных этапов, наследуемых как рецессивные признаки, введя термин «врожденные ошибки метаболизма». В течение двадцатого века биохимическая характеристика специфических дефицитов ферментов, признание лизосомных болезней накопления и выяснение механизмов мутаций сформировали механистическое понимание, кульминацией которого стало развитие ферментной заместительной и связанных с ней терапий.

Key figures

• Archibald Garrod
• Roscoe Brady
• Elizabeth Neufeld
• Robert Desnick
• Charles Scriver

Seminal works

• garrod-1908
• antonarakis-2006
• platt-2018

Frequently asked questions

Что такое врожденная ошибка метаболизма?

Это наследственное заболевание, при котором мутация нарушает работу специфического фермента, блокируя метаболический этап; этот термин был введен Арчибальдом Гарродом в 1908 году.

Всегда ли дефекты ферментов вызывают заболевание потерей активности?

Большинство из них вызывают заболевание из-за сниженной или отсутствующей функции фермента, но меньшинство вызывают заболевание усилением функции, при котором фермент становится аномально или конститутивно активным.