Нарушения окисления жирных кислот

Нарушения окисления жирных кислот представляют собой наследственные дефекты митохондриального расщепления жирных кислот — процесса, который обеспечивает энергией во время голодания и длительных физических нагрузок при дефиците глюкозы. При сбое этого пути организм не может мобилизовать жир для получения энергии, что приводит к энергетической недостаточности и токсическому накоплению частично окисленных промежуточных продуктов жирных кислот, часто проявляющемуся при голодании или болезни. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи является прототипом и одним из наиболее распространенных нарушений, выявляемых при скрининге новорожденных.

Definition

Нарушение окисления жирных кислот — это наследственный дефект митохондриального транспорта или бета-окисления жирных кислот, нарушающий выработку энергии из жиров и вызывающий накопление промежуточных продуктов ацил-КоА и ацилкарнитина, при этом заболевание обычно провоцируется голоданием или катаболическим стрессом.

Scope

Статья охватывает роль митохондриального бета-окисления в энергообеспечении, карнитинового челнока, который транспортирует жирные кислоты, дефекты ферментов, специфичных для длины цепи, а также характерную для заболевания картину энергетической недостаточности, провоцируемую голоданием. Это справочный обзор, использующий специфические дефекты только в качестве иллюстраций и не содержащий рекомендаций по лечению.

Key concepts

• Митохондриальное бета-окисление
• Карнитиновый челнок и карнитиновый цикл
• Ацил-КоА-дегидрогеназы, специфичные для длины цепи
• Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи (MCAD)
• Дефекты длинноцепочечных жирных кислот (VLCAD, LCHAD, трифункциональный белок)
• Гипокетотическая гипогликемия
• Профилирование ацилкарнитинов при скрининге новорожденных
• Голодание и болезнь как метаболические триггеры

Mechanisms

Во время голодания жирные кислоты высвобождаются из жировой ткани и транспортируются в митохондрии карнитиновым челноком, затем расщепляются повторяющимися циклами бета-окисления, которые укорачивают цепь и дают ацетил-КоА для производства энергии и кетоновых тел. Дефект в транспорте карнитина или в одном из ферментов, специфичных для длины цепи, прерывает этот поток, поэтому ткани, зависящие от энергии, получаемой из жиров — печень, сердце и скелетные мышцы — испытывают дефицит топлива, а производство кетоновых тел нарушается, что приводит к характерной гипокетотической гипогликемии. Частично окисленные промежуточные продукты накапливаются в виде ацил-КоА и соответствующих ацилкарнитинов, которые придают каждому нарушению характерный ацилкарнитиновый профиль в крови; это является основой для их выявления при скрининге новорожденных, как описано Шпикеркёттером и рассмотрено Ринальдо и коллегами. Поскольку этот путь в основном задействуется во время голодания или болезни, симптомы часто носят эпизодический характер и провоцируются стрессом.

Clinical relevance

Нарушения окисления жирных кислот являются примером метаболических заболеваний типа энергетической недостаточности и объясняют, почему голодание или сопутствующие заболевания могут провоцировать метаболические кризы. Их узнаваемые ацилкарнитиновые профили делают их важными мишенями для скрининга новорожденных. Эта статья обобщает биохимические и доказательные данные для справки и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

В целом эти нарушения являются важным компонентом расширенного скрининга новорожденных; дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи входит в число наиболее часто выявляемых врожденных ошибок метаболизма во многих популяциях, в то время как дефекты длинноцепочечных жирных кислот по отдельности встречаются реже. Работа Шпикеркёттера документирует, как скрининг изменил их признанный клинический спектр.

History

Митохондриальное окисление жирных кислот было биохимически охарактеризовано в середине XX века, а специфические дефициты у человека были определены с 1970-х годов по мере развития энзимологии и анализа метаболитов. Разработка тандемной масс-спектрометрии сделала профилирование ацилкарнитинов практичным, а включение дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи и связанных дефектов в скрининг новорожденных изменило их выявление с симптоматического проявления на досимптомную идентификацию, расширив признанный фенотипический диапазон, как описывает Шпикеркёттер.

Key figures

• Ute Spiekerkoetter
• Piero Rinaldo
• Michael Bennett
• Charles Roe

Seminal works

• rinaldo-2002
• spiekerkoetter-2010

Frequently asked questions

Почему симптомы нарушений окисления жирных кислот часто провоцируются голоданием или болезнью?

Путь окисления жирных кислот в основном необходим, когда уровень глюкозы снижается — во время голодания, длительных физических нагрузок или болезни. Когда этот путь дефектен, организм не может переключиться на сжигание жира для получения энергии в такие моменты, поэтому кризисы, как правило, возникают во время катаболического стресса.

Что такое гипокетотическая гипогликемия и почему она возникает?

Это низкий уровень сахара в крови, сопровождающийся неадекватно низким уровнем кетоновых тел. При нарушениях окисления жирных кислот нарушенный путь не может генерировать кетоновые тела из жира, поэтому обычное кетоновое топливо отсутствует, даже когда уровень глюкозы падает.