Врожденные нарушения метаболизма макронутриентов

Врожденные нарушения метаболизма макронутриентов — это наследственные заболевания, при которых генетический дефект нарушает работу фермента или транспортера в метаболическом пути углеводов, липидов или аминокислот. Блокада приводит к накоплению субстратов или дефициту необходимых продуктов, а возникающее в результате биохимическое нарушение обусловливает клинические проявления заболевания.

Definition

Врожденные нарушения метаболизма макронутриентов — это моногенные заболевания, при которых дефицитный или дефектный фермент или транспортер нарушает метаболический путь углеводов, липидов или аминокислот, что приводит к токсическому накоплению субстратов, дефициту продуктов или нарушению энергоснабжения.

Scope

Эта статья знакомит читателя с общей логикой врожденных нарушений, затрагивающих три класса макронутриентов, — последствиями ферментативной блокады, широкими категориями заболеваний и способами их выявления — с примерами, такими как фенилкетонурия, гликогенозы и дефекты окисления жирных кислот. Это справочный и образовательный обзор, а не ресурс для диагностики или лечения.

Key concepts

• Дефицит фермента или транспортера
• Накопление субстрата и дефицит продукта
• Аминоацидопатии
• Гликогенозы
• Дефекты окисления жирных кислот
• Нарушения цикла мочевины
• Неонатальный скрининг

Mechanisms

Каждое нарушение отражает сбой одного этапа метаболического пути. Концепция Гаррода «один ген — один фермент» объясняет, как отсутствие фермента может вызывать заболевание тремя основными способами: позволяя субстрату или предшествующему метаболиту накапливаться до токсических уровней, лишая клетку необходимого продукта или прерывая производство энергии. Например, при фенилкетонурии дефицит фенилаланингидроксилазы приводит к накоплению фенилаланина; при гликогенозах дефекты синтеза или распада гликогена нарушают доступность глюкозы; при дефектах окисления жирных кислот организм не может мобилизовать жир для получения энергии во время голодания; а при нарушениях цикла мочевины нарушается выведение аммиака. Паттерн накопленных и дефицитных метаболитов определяет биохимическую сигнатуру, используемую для распознавания каждого состояния.

Clinical relevance

Эти нарушения иллюстрируют, как определенное биохимическое поражение приводит к заболеванию, и являются обоснованием для программ скрининга новорожденных, которые позволяют рано выявлять поддающиеся лечению состояния. Статья передает механизм и категорию в качестве базовых знаний; конкретная диагностика и ведение любого отдельного пациента являются прерогативой квалифицированных специалистов по клинической генетике и метаболическим заболеваниям и выходят за рамки данного справочника.

Epidemiology

Отдельно большинство врожденных нарушений обмена веществ редки, но в совокупности они образуют значительную группу наследственных заболеваний, поэтому во многих странах новорожденных обследуют на наличие ряда поддающихся лечению нарушений, таких как фенилкетонурия.

Evidence & guidelines

Существуют специфические клинические рекомендации для отдельных заболеваний, например, рекомендации Американского колледжа медицинской генетики и геномики по дефициту фенилаланингидроксилазы; такие рекомендации приводятся для демонстрации того, как эти нарушения лечатся на практике, и не являются заменой специализированной клинической помощи.

History

Арчибальд Гаррод в начале XX века ввел понятие «врожденных ошибок метаболизма», предположив, что некоторые заболевания возникают из-за наследственных блоков в специфических химических реакциях — концепция, предвосхитившая взаимосвязь гена и фермента. Последующее развитие неонатального скрининга, основанное на тесте Роберта Гатри с использованием пятен крови для выявления фенилкетонурии, превратило многие из этих нарушений в состояния, обнаруживаемые до появления симптомов.

Key figures

• Archibald Garrod
• Jean-Marie Saudubray
• Robert Guthrie

Seminal works

• saudubray-2018
• vockley-2014

Frequently asked questions

Что такое врожденная ошибка метаболизма?

Это наследственное заболевание, при котором генетический дефект нарушает работу одного фермента или транспортера в метаболическом пути, в результате чего накапливаются субстраты, не хватает необходимых продуктов или нарушается производство энергии.

Почему многие из этих нарушений выявляются при рождении?

Некоторые врожденные нарушения, такие как фенилкетонурия, могут причинить серьезный вред, если их не лечить, но поддаются контролю при раннем выявлении, поэтому неонатальный скрининг направлен на обнаружение поддающихся лечению состояний до развития симптомов.