Метаболизм аммиака и цикл мочевины

Аммиак является нейротоксичным побочным продуктом катаболизма аминокислот и белков, от которого организм должен постоянно избавляться. Печень осуществляет это главным образом посредством цикла мочевины (орнитинового цикла или цикла Кребса-Гензелейта), который превращает аммиак в мочевину для почечной экскреции. Когда синтез мочевины в печени нарушается или обходится, аммиак накапливается в крови и может поражать мозг.

Definition

Цикл мочевины — это печеночный путь, который превращает аммиак, образующийся в основном в результате катаболизма аминокислот и азота кишечника, в мочевину для выведения, служащий основным путем утилизации азота и детоксикации аммиака в организме.

Scope

Статья охватывает источники аммиака, этапы и компартментализацию цикла мочевины, дополнительную роль синтеза глутамина в утилизации аммиака, а также последствия нарушения уреагенеза. Это справочное описание физиологии выведения азота; клинические синдромы гипераммониемии рассматриваются в статье о печеночной энцефалопатии.

Core questions

• Откуда берется циркулирующий аммиак?
• Каковы этапы цикла мочевины и как он компартментализирован в гепатоците?
• Как печень и мышцы используют синтез глутамина для буферизации аммиака?
• Что происходит с аммиаком, когда синтез мочевины в печени нарушен или обходится?

Key concepts

• Аммиак как азотистый продукт обмена
• Цикл мочевины (орнитиновый цикл)
• Митохондриальные и цитозольные этапы цикла
• Карбамоилфосфатсинтетаза I
• Синтез глутамина и буферизация аммиака
• Зональность перипортальных и перивенозных гепатоцитов
• Портосистемное шунтирование
• Гипераммониемия

Mechanisms

Аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот, распада глутамина и метаболизма азотистых субстратов кишечными бактериями, абсорбируемых в портальную кровь (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Перипортальные гепатоциты превращают аммиак и карбамоилфосфат, полученный из бикарбоната, в мочевину посредством цикла мочевины, первые этапы которого происходят в митохондриях, а остальные — в цитозоле, регенерируя орнитин при каждом обороте (Krebs & Henseleit, 1932). Перивенозные гепатоциты обеспечивают высокоаффинный резерв, включая остаточный аммиак в глутамин с помощью глутаминсинтетазы, а скелетные мышцы также поглощают аммиак, образуя глутамин. При потере функциональной массы печени или обходе портальной кровью гепатоцитов через портосистемные шунты аммиак избегает детоксикации и повышается в системном кровотоке, где он может проникать в мозг и нарушать функцию астроцитов и нейронов.

Clinical relevance

Целостность печеночного уреагенеза лежит в основе способности организма поддерживать низкий уровень аммиака в крови; его нарушение связывает заболевания печени и некоторые наследственные дефекты ферментов с повышенным уровнем аммиака и его неврологическими эффектами. Эта статья объясняет физиологию, которая связывает метаболизм азота с клинической гипераммониемией, и не является основой для диагностики или лечения какого-либо конкретного человека.

Evidence & guidelines

Биохимия утилизации аммиака и его нейротоксичность рассмотрены Брассаном и коллегами (2013), а место цикла мочевины в метаболизме печени описано в стандартных обзорах по физиологии (Rui, 2014). Сам цикл был впервые описан Кребсом и Гензелейтом (1932).

History

Ганс Кребс и Курт Гензелейт описали орнитиновый цикл образования мочевины в 1932 году, что стало одним из первых метаболических циклов, которые были расшифрованы, и важной вехой в биохимии. Более поздние работы картировали ферменты, их компартментализацию внутри гепатоцита и наследственные нарушения цикла мочевины, возникающие при сбое отдельных этапов.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Почему аммиак опасен?

Аммиак нейротоксичен; когда его уровень в крови повышается, он может проникать в мозг и нарушать функцию астроцитов, поэтому организм постоянно превращает его в безвредную, выводимую молекулу мочевины.

Как уровень аммиака может повышаться, даже если ферменты цикла мочевины интактны?

При запущенных заболеваниях печени портальная кровь, несущая аммиак из кишечника, может обходить функционирующие гепатоциты через портосистемные шунты, поэтому аммиак никогда не поступает в цикл мочевины для детоксикации.