Реактивные метаболиты и образование аддуктов

Реактивные метаболиты — это химически нестабильные, электрофильные или радикальные частицы, образующиеся в процессе биотрансформации химического вещества в организме. Из-за их короткого времени жизни и высокого сродства к нуклеофилам они реагируют с клеточными макромолекулами — белками, ДНК и липидами — образуя ковалентные аддукты. Эта метаболическая активация, или токсикация, является основной причиной того, почему кажущееся безвредным исходное соединение может стать токсичным внутри клеток.

Definition

Реактивный метаболит — это электрофильный или свободнорадикальный продукт биотрансформации, который ковалентно связывается с клеточными нуклеофилами, такими как тиолы белков и основания ДНК, образуя аддукты, способные инициировать токсичность.

Scope

Эта тема охватывает вопросы образования реактивных метаболитов, ферментов, которые их продуцируют, типы образующихся ковалентных аддуктов, а также то, как баланс между биоактивацией и детоксикацией регулирует токсичность. Это механистический справочник по химической токсикологии, а не руководство по лечению токсичности лекарственных средств у пациентов.

Core questions

• Какие ферменты превращают стабильные химические вещества в реактивные, электрофильные метаболиты?
• С какими макромолекулярными мишенями связываются реактивные метаболиты и с какими последствиями?
• Как баланс между биоактивацией и детоксикацией определяет, вызывает ли ковалентное связывание повреждение?
• Почему некоторые структурные особенности (структурные сигналы) связаны с образованием реактивных метаболитов?

Key concepts

• Электрофилы и нуклеофилы
• Биоактивация цитохромом P450
• Ковалентные белковые и ДНК-аддукты
• Конъюгация с глутатионом и детоксикация
• Структурные сигналы
• Образование гаптенов и идиосинкразические реакции

Key theories

Токсикация посредством метаболической активации

Цитохром P450 и другие ферменты могут окислять химические вещества до электрофильных соединений; токсичность отражает конкуренцию между этой биоактивацией и детоксицирующей конъюгацией, особенно с глутатионом.

Концепция структурного сигнала / реактивного метаболита

Определенные химические субструктуры склонны к биоактивации в реактивные метаболиты, и распознавание этих сигналов помогает предвидеть риск ковалентного связывания, хотя само по себе ковалентное связывание не всегда предсказывает токсичность.

Mechanisms

Биотрансформация, в частности окисление ферментами цитохрома P450, может превращать стабильное химическое вещество в реактивный электрофил, такой как хинон, эпоксид или нитрениевый ион, или в свободный радикал. Эти промежуточные соединения ищут богатые электронами (нуклеофильные) участки на макромолекулах, образуя ковалентные аддукты: с цистеиновыми тиолами и другими остатками на белках, а также с основаниями на ДНК. Клетки защищаются от электрофилов в основном посредством конъюгации с глутатионом; когда образование реактивных метаболитов превышает эту защитную способность, происходит накопление ковалентного связывания. Белковые аддукты могут инактивировать критические ферменты, истощать запасы антиоксидантов и — действуя как гаптены — провоцировать иммуноопосредованные, идиосинкразические реакции, в то время как аддукты ДНК могут приводить к мутациям, если они не будут репарированы. Пример ацетаминофена, при котором минорный метаболит, образующийся при участии P450, ковалентно связывается с белками печени после истощения глутатиона, является классической иллюстрацией этого механизма.

Clinical relevance

Образование реактивных метаболитов помогает объяснить, почему некоторые лекарства и химические вещества окружающей среды повреждают печень и другие органы, а также почему риск биоактивации является предметом беспокойства при оценке безопасности лекарственных средств. Концепция представлена здесь для механистического понимания и обоснования опасности, а не в качестве клинического руководства по лечению передозировки или лекарственно-индуцированного повреждения.

Evidence & guidelines

Обобщенные здесь механизмы основаны на установленной биохимической и фармакологической обзорной литературе и стандартных учебниках по токсикологии; они описывают общую механистическую основу, а не специфические для заболеваний клинические рекомендации.

History

Осознание в середине двадцатого века того, что метаболизм может активировать, а не только инактивировать химические вещества, изменило токсикологию. Работа по ковалентному связыванию реактивными метаболитами — примером которой являются исследования гепатотоксичности ацетаминофена в 1970-х годах — установила, что токсичность часто зависит от небольшой, реактивной фракции метаболической судьбы химического вещества, а концепция структурных сигналов позже систематизировала это понимание для разработки лекарств.

Debates

Надежно ли ковалентное связывание предсказывает токсичность?

Образование реактивных метаболитов и ковалентное связывание механистически важны, но многие соединения, образующие аддукты, не являются явно токсичными; степень, в которой анализы ковалентного связывания предсказывают клинический риск, остается предметом дискуссий.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• stepan-2011

Frequently asked questions

Что такое метаболическая активация?

Это процесс, при котором ферменты биотрансформируют относительно стабильное химическое вещество в реактивный, часто электрофильный, метаболит, который может ковалентно связываться с клеточными молекулами и вызывать повреждение.

Почему глутатион важен здесь?

Глутатион конъюгирует и нейтрализует многие электрофильные метаболиты; когда образование реактивных метаболитов истощает глутатион, ковалентное связывание с белками и ДНК увеличивается, и токсичность становится более вероятной.