Метаболизм и регуляция холестерина

Холестерин является важным мембранным стеролом и предшественником стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D. Его клеточные и общеорганизменные уровни поддерживаются в строгих пределах системой обратной связи, которая балансирует de novo синтез, рецептор-опосредованное поглощение из циркулирующих липопротеинов и экспорт, при этом ГМГ-КоА-редуктаза служит ключевым ферментом, определяющим скорость процесса и являющимся фармакологической мишенью.

Definition

Метаболизм холестерина — это интегрированный набор путей, регулирующих синтез холестерина (мевалонатный путь из ацетил-КоА, контролируемый ГМГ-КоА-редуктазой), его поглощение клетками через рецепторы ЛПНП, его превращение в желчные кислоты и стероиды, а также его экспорт, при этом все процессы координируются стерол-чувствительной обратной связью, которая регулирует синтез и поглощение для поддержания стабильного пула стеролов.

Scope

Раздел охватывает биосинтетический путь от ацетил-КоА до холестерина, регуляцию ГМГ-КоА-редуктазы, систему сенсинга SREBP-SCAP-INSIG, рецептор-опосредованное поглощение ЛПНП и принципы обратного транспорта холестерина. Это биохимический и физиологический справочник, который не содержит рекомендаций по управлению уровнем холестерина у отдельных лиц.

Core questions

• Каков лимитирующий скорость этап синтеза холестерина и как он контролируется?
• Как клетки ощущают уровень стеролов и соответствующим образом регулируют синтез и поглощение?
• Как рецептор-опосредованный эндоцитоз ЛПНП доставляет холестерин в клетки?
• Как избыток холестерина возвращается из периферических тканей в печень?

Key concepts

• Мевалонатный путь
• ГМГ-КоА-редуктаза (фермент, лимитирующий скорость)
• SREBP, SCAP и INSIG — сенсинг стеролов
• Рецептор ЛПНП и рецептор-опосредованный эндоцитоз
• Обратный транспорт холестерина и ЛПВП
• Синтез желчных кислот и стероидных гормонов
• Статины как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Key theories

Рецептор-опосредованный контроль холестерина по принципу обратной связи

Браун и Гольдштейн показали, что клетки поглощают холестерин через рецептор ЛПНП и что образующаяся стерольная нагрузка по принципу обратной связи подавляет как эндогенный синтез, так и дальнейшую экспрессию рецепторов, определяя центральный гомеостатический цикл баланса холестерина.

Переключатель SREBP-SCAP-INSIG, чувствительный к стеролам

При снижении уровня мембранных стеролов белок-эскорт SCAP высвобождает SREBP из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для протеолитической активации, запуская синтез холестерина и жирных кислот; повышение уровня стеролов удерживает комплекс через INSIG, отключая эту программу.

Mechanisms

Холестерин синтезируется по мевалонатному пути: единицы ацетил-КоА образуют ГМГ-КоА, который ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает до мевалоната на необратимом, лимитирующем скорость этапе, за которым следует серия конденсаций, приводящих к образованию сквалена и, в конечном итоге, холестерина. Клетка контролирует содержание стеролов через систему SCAP-INSIG в эндоплазматическом ретикулуме: низкий уровень стеролов позволяет SCAP сопровождать SREBP в аппарат Гольджи, где протеазы высвобождают активный фактор транскрипции, который индуцирует ГМГ-КоА-редуктазу и рецептор ЛПНП; высокий уровень стеролов удерживает комплекс и также ускоряет деградацию редуктазы, обеспечивая жесткую обратную связь. Клетки получают дополнительный холестерин путем рецептор-опосредованного эндоцитоза ЛПНП, путь, описанный Брауном и Гольдштейном. Избыток периферического холестерина выводится в ЛПВП и возвращается в печень для экскреции в виде желчных кислот (обратный транспорт холестерина). Статины действуют путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, снижая внутриклеточный уровень стеролов и тем самым повышая экспрессию рецепторов ЛПНП.

Clinical relevance

Метаболизм холестерина лежит в основе биологии атеросклероза, семейной гиперхолестеринемии (вызванной дефектами рецепторов ЛПНП) и механизма действия статинов, а также является основой для понимания продукции желчных кислот и стероидных гормонов. Данный раздел описывает нормальную регуляцию и фармакологические мишени для справки и образования; он не является руководством по диагностике или лечению дислипидемии у какого-либо конкретного человека.

History

Конрад Блох и Феодор Линен картировали длинный биосинтетический путь от ацетата до холестерина в середине XX века, работа, отмеченная Нобелевской премией 1964 года. Затем Браун и Гольдштейн определили путь рецептора ЛПНП и его регуляцию по принципу обратной связи в 1970-х и 1980-х годах, получив Нобелевскую премию 1985 года, а их последующее открытие системы SREBP-SCAP-INSIG объяснило молекулярный сенсор стеролов. Параллельно открытие Акирой Эндо первых статинов перевело ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в терапию.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

Какой фермент лимитирует скорость синтеза холестерина?

ГМГ-КоА-редуктаза, которая превращает ГМГ-КоА в мевалонат, является ключевым ферментом, определяющим скорость процесса; она является мишенью статинов и жестко регулируется клеточными уровнями стеролов.

Как клетки избегают избыточного синтеза холестерина?

Стерол-чувствительная система (SCAP-INSIG-SREBP) подавляет как синтез холестерина, так и экспрессию рецепторов ЛПНП при высоком уровне внутриклеточных стеролов, а также ускоряет деградацию ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивая контроль по принципу обратной связи.