Токсикология развития и репродуктивной функции

Токсикология развития и репродуктивной функции (DART) изучает, как воздействие химических веществ и лекарственных препаратов вредит фертильности, беременности и развивающемуся организму, от гамет до эмбриона, плода и постнатального созревания. Ее определяющая идея заключается в том, что развивающийся организм качественно отличается от взрослого: время воздействия может иметь большее значение, чем доза, а вещество, безвредное для матери, может необратимо изменить потомство.

Definition

Токсикология развития и репродуктивной функции — это изучение неблагоприятных воздействий ксенобиотиков на репродукцию и развивающийся организм, включая структурные пороки развития, задержку роста, функциональные дефициты и смерть, при этом восприимчивость сильно зависит от стадии развития на момент воздействия.

Scope

Тема охватывает тератогенез (структурные пороки развития), функциональную и поведенческую токсичность развития, а также влияние на фертильность и репродукцию. Она рассматривает принципы, определяющие восприимчивость — особенно критические окна и зависимость от стадии развития — и исторические эпизоды, которые сформировали эту область. Она описывает механизмы и доказательства и не является источником советов по применению лекарств или воздействию во время беременности.

Core questions

• Почему время воздействия во время развития часто имеет большее значение, чем его величина?
• Что отличает тератоген от вещества, токсичного только для матери?
• Как возникают функциональные и поведенческие дефициты от воздействий, которые не оставляют видимых пороков развития?
• Как оценивается риск развития у человека, если большинство данных получено из исследований на животных?

Key concepts

• Тератоген
• Критическое (восприимчивое) окно развития
• Стадийная зависимость восприимчивости
• Функциональная и поведенческая токсичность развития
• Материнская токсичность против токсичности развития
• Репродуктивная токсичность (фертильность, гаметы)

Key theories

Принципы тератологии Уилсона

Джеймс Уилсон сформулировал основополагающие принципы, согласно которым восприимчивость к тератогену зависит от генотипа зародыша и от стадии развития на момент воздействия, что тератогены действуют через специфические механизмы на развивающиеся клетки, и что проявления увеличиваются по степени от отсутствия эффекта через пороки развития до смерти по мере увеличения дозы.

Mechanisms

Во время органогенеза эмбрион проходит через короткие, стадийно-специфические окна, в которых формируется определенная структура; воздействие в течение этого окна может нарушить ее формирование, в то время как то же воздействие раньше или позже оказывает незначительное влияние. Таким образом, восприимчивость отслеживает время развития так же, как и дозу. Механизмы включают вмешательство в пролиферацию, миграцию, дифференцировку клеток и запрограммированную клеточную смерть, нарушение сигнальных путей и окислительное или сосудистое повреждение. Талидомид является архетипическим примером, когда время воздействия во время развития конечностей привело к характерным дефектам редукции конечностей через механизмы, позже связанные с влиянием на развивающуюся сосудистую систему и регуляцию генов. Помимо структурных пороков развития, нейротоксичность развития может вызывать длительные функциональные и поведенческие дефициты при воздействиях, которые не вызывают видимых анатомических дефектов.

Clinical relevance

Токсикология развития и репродуктивной функции лежит в основе оценки и информирования о безопасности воздействий в период зачатия и беременности, а также формирует требования к регуляторным испытаниям. Данная статья носит образовательный характер, описывая, как концептуализируется и оценивается риск развития; она не предоставляет рекомендаций по использованию или избеганию конкретных веществ во время беременности.

Epidemiology

Меньшинство врожденных дефектов у человека приписывается идентифицированным химическим или лекарственным тератогенам, при этом большинство имеет генетические, многофакторные или неизвестные причины; тем не менее, популяционные исследования связали нейротоксиканты развития, такие как свинец и метилртуть, с измеримыми дефицитами, что подтверждает опасения, что низкоуровневые воздействия на развитие способствуют нейроразвитийному бремени.

Evidence & guidelines

Регуляторная токсикология требует проведения специализированных исследований токсичности развития и репродуктивной функции, а стандартизированные протоколы тестирования на животных используются для скрининга веществ до и после их вывода на рынок. Обзоры нейротоксичности развития синтезируют данные исследований на людях и экспериментальные данные, в то время как принципы Уилсона остаются концептуальной основой, преподаваемой в этой области.

History

Эта область кристаллизовалась после талидомидной катастрофы конца 1950-х — начала 1960-х годов, когда седативное средство, принимаемое на ранних сроках беременности, вызвало тысячи дефектов редукции конечностей и заставило признать, что лекарства могут проникать через плаценту и вредить эмбриону, не причиняя вреда матери. Кодификация принципов тератологии Уилсоном в 1973 году дала этой дисциплине теоретическую основу, а более поздние работы расширили внимание от структурных пороков развития до более тонкой функциональной и поведенческой токсичности развития.

Debates

Достаточно ли чувствительны современные тесты для выявления нейротоксичности развития?

Критики утверждают, что стандартные регуляторные тесты лучше выявляют структурные пороки развития, чем тонкие, отсроченные нейроповеденческие эффекты, оставляя нейротоксиканты развития недооцененными; другие предостерегают от чрезмерной интерпретации слабых наблюдательных ассоциаций.

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

Что такое тератоген?

Вещество — химическое, лекарственное, инфекционное или физический фактор — которое может вызывать структурные или функциональные аномалии у развивающегося эмбриона или плода, при этом его эффект сильно зависит от стадии развития, на которой происходит воздействие.

Почему время воздействия так важно в токсикологии развития?

Потому что органы формируются в течение коротких, стадийно-специфических окон; воздействие, приходящееся на определенное окно, может нарушить формирующуюся в это время структуру, тогда как то же воздействие вне этого окна может иметь незначительный или отсутствующий эффект.