Эпистаз и генное взаимодействие

Эпистаз — это явление, при котором эффект варианта в одном локусе зависит от генотипа в одном или нескольких других локусах, то есть гены не всегда действуют независимо. Такие взаимодействия могут маскировать, модифицировать или создавать фенотипы, искажая простые соотношения, ожидаемые при независимом менделевском наследовании, и помогая объяснить, почему предсказания, основанные на одном гене, часто оказываются неточными.

Definition

Эпистаз — это генетическое взаимодействие, при котором фенотипический эффект аллеля в одном локусе модифицируется генотипом в другом локусе, так что комбинированный эффект двух или более локусов не является простой суммой их отдельных эффектов.

Scope

Статья охватывает классическое (бейтсоновское) понимание эпистаза как маскирования одного гена другим, статистическое понимание неаддитивного взаимодействия между локусами, молекулярные пути взаимодействия генных продуктов, а также значимость взаимодействия для модифицирующих эффектов и неполной пенетрантности. Это концептуальный справочник, а не клинический прогностический инструмент.

Core questions

• Что отличает классическое определение эпистаза как «маскирования» от статистического (неаддитивного) определения?
• Посредством каких молекулярных механизмов вариант в одном локусе может изменять эффект варианта в другом?
• Как генное взаимодействие способствует модифицирующим эффектам, вариабельной экспрессии и отклонениям от ожидаемых менделевских соотношений?

Key concepts

• Маскирование одного локуса другим
• Неаддитивное (статистическое) взаимодействие
• Модифицированные менделевские дигибридные соотношения
• Гены-модификаторы
• Внутригенное и межгенное взаимодействие
• Зависимости пути и белкового комплекса
• Эффекты генетического фона

Key theories

Классический (бейтсоновский) эпистаз

Первоначально определялся как маскирование или подавление одним геном фенотипического проявления другого; это представление возникло из наблюдения модифицированных дигибридных соотношений, в которых ожидаемые комбинаторные классы изменялись, потому что один локус подавлял эффект другого.

Статистический эпистаз

В количественной и популяционной генетике эпистаз определяется как отклонение совместного эффекта локусов от суммы их индивидуальных (аддитивных) эффектов, что является отличным, хотя и связанным, с классической концепцией маскирования определением.

Mechanisms

Эпистатические взаимодействия возникают везде, где функция одного генного продукта зависит от другого. В биохимическом пути вариант, расположенный ниже по течению, может маскировать эффект варианта, расположенного выше по течению, потому что лимитирующая стадия сместилась; в белковом комплексе изменение в одной субъединице может изменить поведение варианта в субъединице-партнере; а регуляторные отношения позволяют одному гену контролировать экспрессию другого. Эти молекулярные зависимости проявляются на популяционном уровне в виде наблюдения, что эффект варианта варьируется в зависимости от генетического фона, что является одним из источников эффектов генов-модификаторов и способствует неполной пенетрантности и вариабельной экспрессивности. Классическое и статистическое определения могут совпадать, но не обязательно, поскольку маскирование на уровне фенотипа не идентично неаддитивности по определенной шкале измерения.

Clinical relevance

Генное взаимодействие помогает объяснить, почему люди с одним и тем же первичным вариантом различаются по фенотипу, почему локусы-модификаторы влияют на течение моногенных заболеваний и почему предсказания, основанные на одном варианте, несовершенны. Эта статья описывает концепцию взаимодействия для справки и не является инструментом для прогнозирования фенотипа индивидуума, что требует формальной клинической и генетической оценки.

History

Уильям Бейтсон ввел термин «эпистаз» в начале двадцатого века для описания маскирования одним геном фенотипического эффекта другого, что наблюдалось как отклонения от ожидаемых дигибридных соотношений. Позднее Р. А. Фишер формализовал статистическое понятие взаимодействия в количественной генетике, а последующие молекулярные и системные исследования прояснили механизмы взаимодействия генных продуктов и взаимосвязь классических и статистических концепций.

Debates

Относятся ли классическое и статистическое определения эпистаза к одному и тому же?

Эпистаз как маскирование одним геном другого (физиологический/классический) и эпистаз как отклонение от аддитивности (статистический) связаны, но различны, и обнаружение статистического взаимодействия может зависеть от шкалы измерения; смешение этих двух понятий привело к давней путанице в литературе.

Key figures

• William Bateson
• R. A. Fisher
• Patrick C. Phillips
• Ben Lehner

Seminal works

• bateson-1909
• phillips-2008
• lehner-2011

Frequently asked questions

Что означает эпистаз простыми словами?

Это означает, что гены могут взаимодействовать: эффект варианта в одном гене зависит от того, что присутствует в другом гене, поэтому один локус может маскировать, усиливать или изменять эффект другого, а не действовать независимо.

Как эпистаз связан с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью?

Взаимодействия с другими локусами (генами-модификаторами) являются одной из причин, по которой один и тот же первичный вариант может приводить к различным результатам у разных людей, влияя на то, проявится ли признак вообще (пенетрантность) и насколько он будет выражен (экспрессивность).