Генетические и средовые факторы в психических заболеваниях

Большинство психических расстройств возникают в результате сочетания наследственной предрасположенности и жизненного опыта, а не только под влиянием одного из этих факторов. Исследования близнецов и семей показывают значительную наследуемость, современная геномика демонстрирует, что эта наследуемость является в значительной степени полигенной — распределенной между множеством генетических вариантов с малым эффектом, — а воздействия окружающей среды, такие как неблагоприятные события в раннем возрасте, травмы и стресс, взаимодействуют с этим генетическим фоном, формируя риск.

Definition

Генетические и средовые факторы в психических заболеваниях обозначают совокупный вклад унаследованных генетических вариаций (в основном полигенных) и средовых воздействий (таких как стресс, травма и неблагоприятные события в раннем возрасте), часто действующих совместно через взаимодействие генов и среды, в риск развития психических расстройств.

Scope

Эта тема знакомит с тем, как генетические и средовые влияния сочетаются при психических заболеваниях: концепция наследуемости, полигенная архитектура, выявленная в ходе полногеномных исследований, идея взаимодействия генов и среды, а также вытекающее из этого представление о психических расстройствах как о мультифакторных. Это справочное описание причинной архитектуры и не содержит рекомендаций по генетическому тестированию, консультированию или лечению.

Core questions

• Насколько наследуемы основные психические расстройства и что означает наследуемость?
• Почему психиатрический генетический риск описывается как полигенный, и что такое «недостающая наследуемость»?
• Как гены и окружающая среда взаимодействуют, влияя на уязвимость?

Key concepts

• Наследуемость
• Полигенный риск
• Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS)
• Недостающая наследуемость
• Взаимодействие генов и среды
• Неблагоприятные события в раннем возрасте и стресс
• Мультифакторная причинность

Key theories

Полигенная архитектура психических расстройств

Вывод полногеномных ассоциативных исследований о том, что такие расстройства, как шизофрения, находятся под влиянием очень многих распространенных генетических вариантов, каждый из которых имеет малый эффект, а не нескольких генов с высоким влиянием, что переосмысливает психиатрическую генетику вокруг совокупного полигенного риска.

Взаимодействие генов и среды

Предположение о том, что генетические варианты могут модулировать чувствительность человека к воздействиям окружающей среды, так что риск возникает из их комбинации, проиллюстрированное ранними сообщениями о том, что полиморфизм транспортера серотонина модулировал влияние жизненного стресса на депрессию; такие специфические выводы были влиятельными, но также подвергались дебатам о воспроизводимости.

Mechanisms

Семейные и близнецовые исследования показывают, что психические расстройства имеют семейный характер и частично наследуются, но генетический вклад распределен между множеством вариантов с малым индивидуальным эффектом — полигенная архитектура, картированная с помощью полногеномных ассоциативных исследований. Разрыв между высокими оценками наследуемости и дисперсией, объясняемой идентифицированными вариантами, представляет собой проблему «недостающей наследуемости», которая объясняется множеством необнаруженных вариантов с малым эффектом, редкими вариантами и эффектами взаимодействия генов и среды. Воздействия окружающей среды, такие как неблагоприятные события в детстве, травмы и хронический стресс, способствуют риску и могут взаимодействовать с генетическим фоном, так что одно и то же воздействие имеет разные эффекты в зависимости от генотипа. Считается, что эти влияния сходятся в мозговых системах, описанных в других разделах этой области, включая стрессовые, нейротрансмиттерные и цепные механизмы (Manolio et al., 2009; Krishnan & Nestler, 2008).

Clinical relevance

Понимание генетических и средовых факторов проясняет, почему психические расстройства передаются по наследству, но не являются детерминированными, и служит основой для исследований риска и профилактики. Эта статья является справочным и образовательным материалом по причинной архитектуре; она не является основанием для прогностического генетического тестирования, консультирования по рискам или принятия каких-либо индивидуальных клинических решений.

Epidemiology

Близнецовые исследования оценивают значительную наследуемость для многих основных психических расстройств, в то время как полногеномные исследования показывают, что эта наследуемость отражает совокупный вклад сотен распространенных вариантов, при этом шизофрения связана по крайней мере со 108 генетическими локусами в одном из знаковых анализов (Schizophrenia Working Group, 2014).

History

Семейные и близнецовые исследования на протяжении двадцатого века установили, что психические расстройства частично наследуются, что стимулировало десятилетия поисков причинных генов. Ранние исследования генов-кандидатов и взаимодействия генов и среды в 2000-х годах — наиболее известные из которых касались транспортера серотонина и жизненного стресса — привлекли широкое внимание, но имели неравномерную воспроизводимость, и область исследований сместилась в сторону крупномасштабных полногеномных и полигенных подходов, которые переосмыслили психиатрическую генетику вокруг множества вариантов с малым эффектом.

Debates

Насколько надежны специфические взаимодействия генов-кандидатов и среды?

Влиятельные ранние сообщения об эффектах взаимодействия одного гена и среды, такие как вариации транспортера серотонина, модулирующие связанную со стрессом депрессию, столкнулись с непоследовательной воспроизводимостью, что подпитывало дебаты о методах генов-кандидатов и привело к переходу к полигенным и хорошо спланированным исследованиям.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Eric Nestler

Seminal works

• scz-pgc-2014
• caspi-2003
• manolio-2009

Frequently asked questions

Наследуются ли психические расстройства?

Многие из них частично наследуемы, что означает, что гены вносят вклад в риск, но они не наследуются напрямую простым способом; риск отражает множество генетических вариантов с малым эффектом в сочетании с влиянием окружающей среды.

Что означает «полигенный» в психиатрии?

Это означает, что генетический риск расстройства распределен между большим количеством распространенных вариантов, каждый из которых вносит лишь небольшой вклад, а не вызван одним геном; совокупный полигенный риск — это то, как современная психиатрическая генетика описывает наследственную уязвимость.