Ген-средовое взаимодействие

Ген-средовое взаимодействие возникает, когда влияние генетического варианта на риск заболевания зависит от воздействия окружающей среды, или, эквивалентно, когда влияние воздействия зависит от генотипа. Оно отражает идею о том, что гены и окружающая среда не являются просто аддитивными факторами, способствующими развитию хронических заболеваний, но могут модифицировать друг друга, так что один и тот же вариант может быть вредным в одной среде и незначительным в другой.

Definition

Ген-средовое взаимодействие — это зависимость эффекта генетического фактора на риск заболевания от уровня воздействия окружающей среды (или наоборот), при которой их совместный эффект отличается от того, что каждый из них произвел бы по отдельности в определенном масштабе.

Scope

Тема охватывает значение ген-средового взаимодействия, различие между статистическим и биологическим взаимодействием, планы исследований и проблемы, связанные с его обнаружением, а также причины, по которым результаты часто было трудно воспроизвести. Она рассматривается как эпидемиологическая и методологическая концепция на популяционном уровне, а не как руководство к действию в отношении какого-либо конкретного генотипа.

Core questions

• Отличается ли влияние генетического варианта на риск заболевания в зависимости от уровня воздействия окружающей среды?
• Является ли очевидное взаимодействие статистическим (зависящим от масштаба) или биологическим?
• Какие размеры выборки и планы исследований необходимы для надежного обнаружения взаимодействия?
• Почему многие сообщаемые ген-средовые взаимодействия не удалось воспроизвести?

Key concepts

• Статистическое против биологического взаимодействия
• Модификация эффекта
• Аддитивные и мультипликативные шкалы
• Дизайн «только случаи» и «случай-контроль» для взаимодействия
• Мощность и множественное тестирование
• Воспроизведение и воспроизводимость

Mechanisms

Биологически, генетический вариант может изменять реакцию организма на воздействие — например, путем изменения метаболизма токсина или реакции на стресс — так что риск возрастает только при наличии как восприимчивого генотипа, так и воздействия. Статистически, взаимодействие определяется как отклонение совместного эффекта от базовой модели (аддитивной или мультипликативной), что означает, что наличие «взаимодействия» может зависеть от выбранного масштаба. Надежное обнаружение взаимодействия требует больших выборок, хорошо измеренных воздействий и коррекции на множественные сравнения, поскольку эффекты взаимодействия обычно меньше и труднее оценить, чем основные эффекты; это одна из причин, по которой ранние сообщения часто не удавалось воспроизвести.

Clinical relevance

Ген-средовое взаимодействие помогает объяснить, почему люди с похожим генетическим риском или похожими воздействиями могут иметь разные исходы заболеваний, и лежит в основе обоснования адаптации профилактики к подгруппам. Как справочная тема, она характеризует, как изучается комбинированный генетический и средовой риск на популяционном уровне; она не предоставляет индивидуализированных рекомендаций по тестированию или вмешательству.

Epidemiology

Широко цитируемым примером является сообщаемое взаимодействие между вариантом серотонинового транспортера (5-HTTLPR) и стрессовыми жизненными событиями в отношении депрессии. Первоначальное лонгитюдное исследование показало, что вариант модерирует влияние стресса на депрессию, но более поздний крупный метаанализ не подтвердил взаимодействие, что иллюстрирует как привлекательность, так и трудности воспроизведения исследований ген-средового взаимодействия.

History

Концепция модификации эффекта давно является частью эпидемиологии, но интерес к молекулярному ген-средовому взаимодействию возрос с появлением генотипирования. Громкие исследования взаимодействия кандидатных генов в 2000-х годах, такие как обнаружение 5-HTTLPR-стресс-взаимодействия, вызвали энтузиазм, за которым последовало переосмысление, когда метаанализы и переход к полногеномным подходам выявили проблемы низкой мощности, множественного тестирования и плохой воспроизводимости, изменив подход к изучению взаимодействия.

Debates

Воспроизводимы ли сообщаемые ген-средовые взаимодействия?

Несколько известных результатов взаимодействия кандидатных генов, включая эффект 5-HTTLPR-стресс на депрессию, не были подтверждены в более крупных метаанализах, что вызвало дебаты о мощности исследования, зависимости от масштаба, множественном тестировании и достоверности исследований взаимодействия кандидатных генов.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Neil Risch

Seminal works

• caspi-2003
• risch-2009
• manolio-2009

Frequently asked questions

В чем разница между статистическим и биологическим ген-средовым взаимодействием?

Статистическое взаимодействие — это отклонение комбинированного эффекта от аддитивной или мультипликативной модели, которое может зависеть от используемого масштаба, тогда как биологическое взаимодействие относится к генам и воздействиям, действующим совместно в общем причинном механизме; статистическое взаимодействие само по себе не доказывает биологического.

Почему ген-средовые взаимодействия трудно обнаружить?

Эффекты взаимодействия обычно меньше основных эффектов, поэтому для их обнаружения требуются большие выборки, точное измерение воздействия и строгая коррекция для тестирования многих комбинаций ген-воздействие, поэтому многие ранние результаты не были воспроизведены.