Генетический скрининг носительства и популяционное тестирование

Генетический скрининг носительства тестирует будущих родителей, чтобы определить, являются ли они, не будучи затронутыми, носителями рецессивного или Х-сцепленного варианта заболевания, который может быть передан ребенку. Выявляя пары-носители до или на ранних сроках беременности, он предоставляет информацию для принятия репродуктивных решений. Предлагаемый отдельным лицам на основе их этнического происхождения, парам или в виде широких расширенных панелей для различных популяций, он применяет логику скрининга к геному здоровых взрослых.

Definition

Генетический скрининг носительства — это тестирование бессимптомных будущих родителей для выявления гетерозиготного носительства аутосомно-рецессивных или Х-сцепленных вариантов заболевания, с целью оценки вероятности того, что будущий ребенок будет затронут, и информирования репродуктивных решений.

Scope

Тема охватывает обоснование и формы скрининга носительства: скрининг на основе этнического происхождения для состояний, распространенных в определенных популяциях, скрининг пар и панэтнические расширенные панели носительства, ставшие возможными благодаря мультиплексному секвенированию. В ней рассматриваются интерпретация статуса носителя, остаточный риск, а также информационные и консультационные аспекты, которые отличают скрининг носительства от диагностического генетического тестирования. Она не направляет репродуктивный выбор.

Core questions

• Как статус носителя переводится в вероятность того, что будущий ребенок будет затронут?
• Чем отличаются подходы к скринингу носительства на основе этнического происхождения, на основе пары и расширенному скринингу носительства по целям и эффективности?
• Какие соображения по консультированию и согласию отличают скрининг носительства от диагностики?

Key concepts

• Гетерозиготное носительство
• Аутосомно-рецессивное и Х-сцепленное наследование
• Скрининг на основе этнического происхождения
• Расширенные (панэтнические) панели носительства
• Остаточный риск после отрицательного результата
• Оценка репродуктивного риска
• Генетическое консультирование и информированное согласие

Mechanisms

Скрининг носительства выявляет у незатронутого человека одну копию патогенного варианта для рецессивного состояния. Для аутосомно-рецессивного расстройства ребенок подвергается риску один к четырем только тогда, когда оба партнера являются носителями варианта в одном и том же гене; поэтому скрининг носительства чаще всего оценивает риск на уровне пары. Исторически скрининг был ориентирован на этническое происхождение для состояний, распространенных в определенных популяциях, но мультиплексное секвенирование теперь позволяет использовать расширенные панели, которые тестируют многие гены независимо от этнического происхождения. Отрицательный результат снижает, но не устраняет риск, оставляя остаточный риск, который зависит от аналитической чувствительности теста и охватываемого спектра вариантов, что является центральным аспектом консультирования по результатам.

Clinical relevance

Скрининг носительства информирует о репродуктивных возможностях и доступной информации для будущих родителей, а его понимание поддерживает критическую оценку того, почему и как предлагается такое тестирование. Эта статья описывает скрининг носительства как категорию популяционного тестирования; это справочное описание, а не основа для индивидуальных репродуктивных или клинических решений, которые остаются за вовлеченными лицами и их консультантами.

Epidemiology

Большинство людей являются носителями по крайней мере одного рецессивного варианта заболевания, но эти состояния по отдельности редки, поэтому вероятность того, что оба члена пары являются носителями варианта в одном и том же гене, низка. Эффективность скрининга носительства возрастает по мере расширения панелей, в то время как клиническая значимость выявления носительства очень редких или легких состояний является частью того, что определяет объем ответственной панели.

History

Скрининг носительства начался с программ, ориентированных на одно заболевание и этническое происхождение, в конце двадцатого века, наиболее известными из которых являются общественный скрининг на болезнь Тея-Сакса и на гемоглобинопатии. По мере того как секвенирование ДНК сделало возможным тестирование многих генов одновременно, профессиональные организации занялись переходом к расширенным, панэтническим панелям носительства, формулируя моменты, которые следует учитывать для их ответственного использования, как, например, в совместном заявлении Эдвардса и коллег 2015 года.

Debates

Насколько широкими должны быть расширенные панели носительства?

Расширенные панели увеличивают количество выявляемых состояний, но поднимают вопросы о том, какие состояния достаточно серьезны для включения, как обращаться с вариантами неопределенного значения и как ответственно консультировать по результатам, что все это влияет на дизайн панели.

Key figures

• James Maxwell Glover Wilson
• Gunnar Jungner

Seminal works

• edwards-2015
• wilson-jungner-1968

Frequently asked questions

Что значит быть носителем?

Носитель имеет одну копию патогенного варианта для рецессивного состояния, но обычно не затронут. Для аутосомно-рецессивного расстройства ребенок находится в группе риска в основном тогда, когда оба родителя являются носителями варианта в одном и том же гене.

Гарантирует ли отрицательный результат скрининга носительства незатронутого ребенка?

Нет. Отрицательный результат снижает, но не устраняет риск; остаточный риск сохраняется, потому что ни одна панель не охватывает каждый возможный вариант, поэтому результаты интерпретируются с помощью консультирования.