Популяционная генетика и предрасположенность к хроническим заболеваниям

Популяционная генетика и предрасположенность к хроническим заболеваниям — это область эпидемиологии хронических заболеваний, которая изучает, как наследуемая генетическая изменчивость, распределенная по популяциям, способствует различиям в риске неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и рак. Она связывает классическую генетическую эпидемиологию, которая количественно оценивает наследуемую долю риска заболевания, с современной геномикой, которая локализует и характеризует конкретные вовлеченные варианты.

Definition

Популяционная генетика и предрасположенность к хроническим заболеваниям — это исследование того, как генетическая изменчивость, расщепляющаяся в популяциях, формирует распределение и наследуемый риск хронических, неинфекционных заболеваний, интегрируя оценку наследуемости, взаимодействие генов и среды, а также популяционную структуру.

Scope

Эта область охватывает вопросы о том, как предрасположенность к распространенным хроническим заболеваниям агрегируется в семьях и разделяется на наследуемые и средовые компоненты, как гены и среда действуют совместно, а не изолированно, и как генетическая структура человеческих популяций как информирует, так и усложняет ассоциативные исследования. Она рассматривает генетическую предрасположенность как популяционный и методологический предмет в рамках эпидемиологии, а не как основу для клинического генетического консультирования.

Sub-topics

• Семейная кластеризация и наследуемость
• Ген-средовое взаимодействие
• Популяционная стратификация и адмикс

Core questions

• Какая доля вариации риска хронического заболевания объясняется наследуемыми генетическими различиями?
• Какие генетические варианты связаны с предрасположенностью и какую часть наследуемого риска они объясняют?
• Как генетические и средовые факторы в совокупности определяют, у кого развивается заболевание?
• Как генетическая структура популяций влияет на валидность генетических ассоциативных исследований?

Key concepts

• Наследуемость и семейная агрегация
• Комплексное (полигенное) против менделевского наследования
• Распространенные варианты и идея распространенного заболевания/распространенного варианта
• Недостающая наследуемость
• Взаимодействие генов и среды
• Популяционная стратификация и смешение
• Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS)
• Полигенный риск

Mechanisms

Большинство хронических заболеваний являются сложными признаками: их риск обусловлен не одним геном, а множеством генетических вариантов с индивидуально малым эффектом в сочетании с воздействием окружающей среды. Генетическая эпидемиология сначала устанавливает, что риск агрегируется в семьях и оценивает наследуемость, затем использует полногеномные ассоциативные исследования для картирования способствующих вариантов. Поскольку идентифицированные варианты обычно объясняют лишь часть расчетной наследуемости — проблема «недостающей наследуемости» — эта область также рассматривает более редкие варианты, структурные вариации, взаимодействие генов и среды, а также пределы самой наследуемости. При этом необходимо учитывать генетическое происхождение и структуру исследуемой популяции, поскольку различия в частотах аллелей между группами могут создавать или маскировать ассоциации.

Clinical relevance

Понимание генетического вклада в хронические заболевания помогает объяснить, почему риск группируется в семьях и варьируется между популяциями, а также лежит в основе разработки полигенных оценок риска и более широкой области геномной медицины. В качестве справочной области она описывает, как наследуемая предрасположенность изучается на популяционном уровне; она характеризует источники риска, а не предоставляет индивидуальные диагностические, скрининговые или лечебные рекомендации.

Epidemiology

Исследования близнецов и семей показали существенную, но частичную наследуемость для многих хронических заболеваний, в то время как крупные когорты близнецов одновременно продемонстрировали важную роль ненаследуемых факторов — например, анализы скандинавских когорт близнецов приписали большую часть риска рака факторам окружающей среды, а не наследуемым. Полногеномные ассоциативные исследования за последние два десятилетия выявили тысячи вариантов, связанных с распространенными хроническими заболеваниями, хотя каждый из них обычно приводит к небольшому изменению риска.

History

Эта область выросла из классической количественной и генетической эпидемиологии, где исследования близнецов и семей разделяли риск заболевания на генетические и средовые компоненты. Завершение проекта «Геном человека» и появление плотных генотипирующих массивов в 2000-х годах позволили проводить полногеномные ассоциативные исследования, сместив акцент с оценки наследуемости на картирование конкретных вариантов. Признание того, что обнаруженные варианты объясняли лишь часть расчетной наследуемости, сформулированное в синтезе Манолио и коллег 2009 года, определило большую часть последующей исследовательской повестки дня.

Debates

Где находится «недостающая наследуемость» хронических заболеваний?

Варианты, идентифицированные ранними полногеномными ассоциативными исследованиями, объясняли лишь часть наследуемости, оцененной по семейным исследованиям, что вызвало дебаты о том, отражает ли этот разрыв множество невыявленных распространенных вариантов, редкие варианты с большим эффектом, взаимодействие генов и среды или переоцененную наследуемость.

Key figures

• Peter Visscher
• Teri Manolio
• Naomi Wray
• Francis Collins

Seminal works

• visscher-2008
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

Означает ли генетическая предрасположенность неизбежность хронического заболевания?

Нет. Для распространенных хронических заболеваний наследуемые варианты обычно лишь незначительно изменяют риск и действуют совместно с факторами окружающей среды и образа жизни, поэтому генетическая предрасположенность описывает вероятность заболевания в популяциях, а не определенность для каждого отдельного человека.

Чем эта область отличается от медицинской генетики моногенных заболеваний?

Медицинская генетика часто занимается редкими заболеваниями, вызванными единичными мутациями с высокой пенетрантностью, тогда как эта область изучает распространенные хронические заболевания, которые обычно являются полигенными, с риском, распределенным по множеству вариантов с малым эффектом, взаимодействующих с окружающей средой.