Генные сигнатуры экспрессии и прогностические маркеры

Генная сигнатура экспрессии — это определенный набор генов, чей комбинированный паттерн экспрессии несет информацию о биологическом состоянии, например, о вероятном течении заболевания. В онкологии мультигенные сигнатуры, полученные на основе количественных измерений экспрессии, используются в качестве прогностических маркеров, которые суммируют биологию опухоли в оценку риска.

Definition

Генная сигнатура экспрессии — это мультигенный паттерн экспрессии, измеряемый количественно, который ассоциирован с определенным исходом или фенотипом; при использовании для оценки естественного течения заболевания он служит прогностическим маркером.

Scope

Эта тема охватывает вопросы получения мультигенных сигнатур из данных экспрессии, различия между прогностическими и предиктивными маркерами, этапы валидации, необходимые до того, как сигнатура станет клинически достоверной, а также знаковые сигнатуры рака молочной железы в качестве иллюстрации концепции. Она рассматривает сигнатуры как методологическую и доказательную тему, а не как источник индивидуальных решений о лечении.

Core questions

• Как мультигенная сигнатура выводится и сводится к показателю риска?
• В чем разница между прогностическим и предиктивным маркером?
• Какая валидация необходима, прежде чем сигнатура станет надежной?
• Как сигнатуры связаны с базовой платформой измерения экспрессии?

Key concepts

• Мультигенная сигнатура
• Прогностические против предиктивных маркеров
• Показатель риска и классификация
• Обучение и независимая валидация
• Переобучение и воспроизводимость

Mechanisms

Сигнатуры строятся путем измерения экспрессии множества генов в образцах с известными исходами, затем с использованием статистического обучения отбирается подмножество генов и весов, которые наилучшим образом разделяют группы исходов; результатом является классификатор или непрерывный показатель риска. Поскольку такие модели могут подстраиваться под шум в обучающих данных, независимая валидация в отдельных когортах является обязательной, а маркер, который оценивает исход независимо от терапии (прогностический), отличается от того, который предсказывает пользу от конкретного лечения (предиктивный). 70-генная сигнатура рака молочной железы (van 't Veer et al., 2002) и 21-генный показатель рецидива (Paik et al., 2004) являются основополагающими примерами, полученными таким образом, а проспективная оценка (Cardoso et al., 2016) иллюстрирует уровень доказательств, необходимый для поддержки клинического применения.

Clinical relevance

Сигнатуры экспрессии сообщаются как прогностическая информация при некоторых видах рака, и понимание их получения и валидации является частью оценки таких отчетов. Эта статья объясняет методологию и доказательства, лежащие в основе сигнатур; она не рекомендует конкретные тесты, пороговые значения или методы лечения, которые зависят от валидированных анализов и клинических рекомендаций, применяемых клиницистами.

Evidence & guidelines

Концепция основана на 70-генной сигнатуре (van 't Veer et al., 2002) и 21-генном показателе рецидива (Paik et al., 2004), с проспективной оценкой стратегии, основанной на сигнатуре, сообщенной в рандомизированном исследовании (Cardoso et al., 2016). Эти работы также иллюстрируют прогресс от открытия к независимой и проспективной валидации.

History

Идея о том, что паттерны экспрессии могут предсказывать исход, была продемонстрирована при раке молочной железы в начале 2000-х годов, сначала с помощью 70-генной сигнатуры (van 't Veer et al., 2002), а затем с помощью 21-генного показателя рецидива (Paik et al., 2004). Последующие проспективные исследования, такие как оценка 70-генной сигнатуры (Cardoso et al., 2016), рассматривали вопрос о том, улучшает ли действие на основе сигнатуры принятие решений.

Debates

Сколько валидации достаточно, прежде чем сигнатура станет надежной?

Сигнатуры, полученные с помощью статистического обучения, рискуют переобучиться и могут не воспроизводиться в новых когортах, поэтому независимая и, в идеале, проспективная валидация требуется, прежде чем сигнатура будет считаться достоверной; сколько доказательств достаточно, остается активным вопросом.

Key figures

• Laura van 't Veer
• Soonmyung Paik
• Fatima Cardoso

Seminal works

• vantveer-2002
• paik-2004
• cardoso-2016

Frequently asked questions

В чем разница между прогностическим и предиктивным маркером?

Прогностический маркер оценивает вероятное течение заболевания независимо от лечения, тогда как предиктивный маркер оценивает, вероятно ли, что пациент получит пользу от конкретной терапии; одна и та же сигнатура может быть одним, другим или обоими, и это должно быть установлено соответствующими планами исследований.

Почему генная сигнатура должна быть валидирована в независимых когортах?

Сигнатуры выводятся путем подгонки моделей к данным, которые могут улавливать шум, специфичный для обучающего набора; тестирование сигнатуры в отдельных когортах показывает, является ли ее связь с исходом реальной и воспроизводимой.