Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность — это доля введенной дозы, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде по сравнению с внутривенным введением, которое по определению доставляет всю дозу в кровь. Она выражается как биодоступная фракция F, варьирующаяся от нуля до единицы, и количественно определяет кумулятивную потерю, которую препарат претерпевает между местом введения и кровотоком.

Definition

Абсолютная биодоступность — это скорректированное по дозе отношение системной экспозиции (площади под кривой «концентрация в плазме — время») после внесосудистого введения к экспозиции после внутривенного введения того же препарата, что дает фракцию F дозы, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде.

Scope

Данная статья охватывает определение абсолютной биодоступности, внутривенный референс, который ее определяет, расчет площади под кривой, нормализованной по дозе, используемый для ее оценки, а также потери при абсорбции и первом прохождении, которые определяют ее значение. Она рассматривает абсолютную биодоступность как концепцию измерения в биофармацевтике, а не как руководство по дозированию.

Core questions

• Какая доля внесосудистой дозы фактически достигает системного кровотока?
• Почему внутривенное введение является референсом для абсолютной биодоступности?
• Как F оценивается по значениям AUC и соответствующим дозам?
• Какие потери снижают F ниже единицы?

Key concepts

• Биодоступная фракция F
• Внутривенный референс (F = 1)
• Отношение AUC, нормализованное по дозе
• Абсорбированная фракция
• Потери при первом прохождении как определяющий фактор F
• Межпациентная вариабельность F

Mechanisms

Поскольку внутривенная доза полностью поступает в кровоток, сравнение системной экспозиции после внесосудистого пути введения с таковой после внутривенного введения позволяет выделить все потери, происходящие на пути. Абсолютная биодоступность рассчитывается как отношение нормализованных по дозе площадей под кривыми «концентрация — время» для двух путей введения. Полученная фракция отражает произведение фракции, которая высвобождается из лекарственной формы и растворяется, фракции, которая проникает через стенку кишечника, и фракции, которая выживает при пресистемном метаболизме в кишечнике и печени; неполная абсорбция или значительная экстракция при первом прохождении приводят к значительному снижению F ниже единицы. Поскольку абсорбция часто является лимитирующим и наиболее вариабельным этапом, препараты с низкой абсорбцией, как правило, демонстрируют большую межиндивидуальную вариабельность своей биодоступности.

Clinical relevance

Абсолютная биодоступность объясняет, почему внутривенная и пероральная формы одного и того же препарата могут приводить к очень разным системным экспозициям, и почему некоторые препараты непрактично вводить перорально. Это референсная величина для понимания экспозиции, зависящей от пути введения; она характеризует поведение препарата и сама по себе не является основой для индивидуальных решений о дозировании.

Evidence & guidelines

Абсолютная биодоступность определяется в специальных фармакокинетических исследованиях, которые сопоставляют внесосудистую дозу с внутривенным референсом, а обширные компиляции данных по фармакокинетике внутривенного введения у человека, такие как база данных, проанализированная Обахом и коллегами, предоставляют референсные параметры, которые делают такие сравнения возможными. Хеллригель и коллеги задокументировали, что степень абсорбции является основным источником межиндивидуальной вариабельности, наблюдаемой в измеренной биодоступности.

History

Абсолютная биодоступность стала измеримой, как только анализы лекарственных средств в плазме позволили количественно определять площадь под кривой «концентрация — время» для разных путей введения у одних и тех же субъектов. Фракция F, референсная по внутривенному введению, вошла в стандартное преподавание фармакокинетики через учебники, такие как Роуленд и Тозер, а затем крупномасштабные компиляции данных по внутривенному введению у человека расширили референсную базу, по которой оценивается пероральная экспозиция.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach

Seminal works

• obach-2008
• hellriegel-1996

Frequently asked questions

Почему внутривенное введение используется в качестве референса для абсолютной биодоступности?

Внутривенная доза обходит абсорбцию и потери при первом прохождении и доставляет полную дозу в системный кровоток, поэтому она представляет собой полную доступность (F = 1), с которой сравниваются другие пути введения.

Что означает абсолютная биодоступность 0,3?

Это означает, что после коррекции по дозе только около 30 процентов введенного препарата достигло системного кровотока в неизмененном виде, а остальные 70 процентов были потеряны из-за неполной абсорбции и пресистемной элиминации.