Бета-лактамазная резистентность и ингибиторы

Бета-лактамазы — это бактериальные ферменты, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо до того, как оно достигнет своей мишени, и они являются наиболее важным механизмом резистентности к этому классу антибиотиков. Ингибиторы бета-лактамаз — это сопутствующие молекулы, которые связывают и инактивируют эти ферменты, восстанавливая активность бета-лактама-партнера.

Definition

Бета-лактамазы — это ферменты, которые катализируют гидролиз бета-лактамного кольца, инактивируя антибиотик; ингибиторы бета-лактамаз — это соединения, которые связывают эти ферменты (ковалентно или нековалентно) для защиты совместно вводимого бета-лактама.

Scope

Эта тема охватывает механизм и классификацию бета-лактамаз, распространение ферментов расширенного спектра действия и карбапенемаз, химию и обоснование применения ингибиторов бета-лактамаз, а также роль мобильных генетических элементов в распространении резистентности. Это справочный обзор, который не содержит рекомендаций по назначению препаратов.

Core questions

• Как бета-лактамазы инактивируют бета-лактамные антибиотики?
• Как классифицируются бета-лактамазы, и что такое БЛРС и карбапенемазы?
• Как ингибиторы бета-лактамаз восстанавливают активность, и почему они сочетаются с бета-лактамом?

Key concepts

• Гидролиз бета-лактамного кольца
• Молекулярные классы Амблера (A, B, C, D)
• Сериновые бета-лактамазы против металло-бета-лактамаз
• Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)
• Карбапенемазы
• Ингибиторы бета-лактамаз
• Суицидное (механизм-опосредованное) ингибирование
• Мобильные генетические элементы и перенос генов

Mechanisms

Большинство бета-лактамаз являются сериновыми гидролазами, которые, подобно пенициллинсвязывающим белкам, образуют ацил-фермент с бета-лактамом, но затем быстро гидролизуют его, регенерируя активный фермент и разрушая препарат; металло-бета-лактамазы вместо этого используют ионы цинка для гидролиза кольца (Bush & Bradford, 2016). Ферменты сгруппированы по молекулярной классификации Амблера на сериновые классы A, C и D и металло-класс B, схема, которая организует их субстратный спектр и чувствительность к ингибиторам. Бета-лактамазы расширенного спектра действия расширяют гидролиз на многие цефалоспорины, а карбапенемазы распространяют его на карбапенемы (Fisher & Mobashery, 2016). Классические ингибиторы бета-лактамаз, такие как клавулановая кислота, действуют как механизм-опосредованные («суицидные») ингибиторы, которые ковалентно связывают чувствительные сериновые ферменты, в то время как новые диазабициклооктановые и боратные ингибиторы охватывают дополнительные классы ферментов; поскольку ингибиторы обычно сами по себе не обладают полезной антибактериальной активностью, они со-формулируются с бета-лактамом-партнером (Drawz & Bonomo, 2010). Широкое распространение этих ферментов отражает наличие их генов на плазмидах, транспозонах и интегронах, которые перемещаются между бактериями (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Бета-лактамазы объясняют большую часть потери активности бета-лактамов со временем, и комбинации с ингибиторами являются центральной стратегией сохранения этих препаратов; эта тема является основополагающей для обучения антимикробной резистентности и рациональному использованию антибиотиков. Данная статья описывает механизмы и классы препаратов для образовательной ориентации и не является основой для принятия решений о дозировке или лечении.

Epidemiology

Бета-лактамаз-опосредованная резистентность является глобальной проблемой: бета-лактамазы расширенного спектра действия широко распространены среди Enterobacterales, а карбапенемазы (сериновые ферменты, такие как KPC, и металлоферменты, такие как NDM) распространились по всему миру. Их распространение стимулируется мобильными генетическими элементами, которые переносят гены резистентности внутри видов и между ними (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

Выявление и сообщение о бета-лактамазах основаны на стандартизированных фенотипических и молекулярных тестах и на пороговых значениях, установленных такими организациями, как EUCAST и CLSI, в то время как надзор за резистентностью информирует о рамках рационального использования антибиотиков; этот обзор суммирует основную энзимологию и стратегию ингибирования, а не какие-либо конкретные рекомендации.

History

Это явление предшествовало широкому применению пенициллина: Абрахам и Чейн (1940) сообщили о бактериальном ферменте, способном разрушать пенициллин, что стало первым описанием того, что впоследствии стало известно как бета-лактамаза. Последовательные волны ферментов — стафилококковая пенициллиназа, плазмид-опосредованные ферменты широкого спектра действия, бета-лактамазы расширенного спектра действия и карбапенемазы — следовали за каждым новым бета-лактамом, и ингибиторы бета-лактамаз разрабатывались с 1970-х годов для борьбы с ними (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

Что делает бета-лактамаза?

Это бактериальный фермент, который гидролизует (разрывает) бета-лактамное кольцо антибиотика, инактивируя препарат до того, как он сможет инактивировать мишень — транспептидазу клеточной стенки.

Почему ингибиторы бета-лактамаз назначают вместе с бета-лактамом?

Большинство ингибиторов сами по себе обладают незначительной антибактериальной активностью; они связывают и инактивируют бета-лактамазу, чтобы бета-лактам-партнер мог достичь своей мишени, поэтому они со-формулируются, а не используются по отдельности.